ORDIN nr. 906 din 25 iulie 2006

pentru aprobarea Normelor si protocoalelor analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor

EMITENT: MINISTERUL SANATATII PUBLICE

PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL nr. 706 din 17 august 2006

 

 

Avand in vedere prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma in domeniul sanatatii, titlul XVII "Medicamentul", ale Ordonantei Guvernului nr. 125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a Medicamentului, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 594/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,

vazand Referatul de aprobare al Directiei farmaceutice nr. E.N. 2.397 din 25 iulie 2006,

in temeiul Hotararii Guvernului nr. 862/2006 privind organizarea si functionarea Ministerului Sanatatii Publice,

 

ministrul sanatatii publice emite urmatorul ordin:

 

ART. 1

Se aproba Normele si protocoalele analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor, potrivit anexei care face parte integranta din prezentul ordin.

ART. 2

Prezentul ordin intra in vigoare la data de 28 iulie 2006, data la care se abroga orice dispozitie contrara.

ART. 3

Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.

 

*

Prezentul ordin transpune prevederile Directivei 2003/63/CE din 25 iunie 2003, care modifica Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 6 noiembrie 2001, referitoare la codul comunitar privind medicamentele de uz uman, publicata in Jurnalul Oficial al Comunitatilor Europene nr. L 159 din 27 iunie 2003.

 

Ministrul sanatatii publice,

Gheorghe Eugen Nicolaescu

 

Bucuresti, 25 iulie 2006.

Nr. 906.

 

 

ANEXA

 

NORME SI PROTOCOALE

analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor

 

Introducere si principii generale

(1) Informatiile si documentele care insotesc o cerere de autorizare de punere pe piata in conformitate cu art. 702 alin. (4), art. 703 si 706 din Legea nr. 95/2006 privind reforma in domeniul sanatatii trebuie sa fie prezentate in acord cu cerintele stabilite in prezentele norme si protocoale si trebuie sa urmeze ghidul publicat de Comisia Europeana in Regulile care guverneaza medicamentele in Comunitatea Europeana, vol. 2B, Informatii pentru solicitanti (Notice to Applicants), medicamentele de uz uman, prezentarea si continutul dosarului, Documentul tehnic comun (DTC).

(2) Informatiile si documentele trebuie sa fie prezentate sub forma a 5 module:

- modulul 1 prezinta datele administrative specifice Romaniei si Comunitatii Europene;

- modulul 2 prezinta rezumatele de calitate, nonclinice si clinice;

- modulul 3 prezinta informatiile chimice, farmaceutice si biologice;

- modulul 4 prezinta rapoartele nonclinice; si

- modulul 5 prezinta rapoartele studiilor clinice.

(3) Aceasta prezentare implementeaza un format comun pentru toate regiunile Conferintei Internationale pentru Armonizare [International Conference on Harmonization (ICH)]: Comunitatea Europeana, Statele Unite ale Americii si Japonia.

(4) Aceste 5 module trebuie sa fie prezentate in stricta concordanta cu formatul, continutul si sistemul de numerotare descrise in detaliu in vol. 2B, Informatii pentru solicitanti (Notice to Applicants), mai sus mentionate.

(5) Prezentarea DTC al Comunitatii Europene este aplicabila pentru toate tipurile de cereri de autorizare de punere pe piata, indiferent de procedura care urmeaza sa fie aplicata (centralizata, de recunoastere mutuala sau nationala) si indiferent daca se bazeaza pe o cerere completa sau o cerere cu documentatie simplificata; de asemenea, este aplicabila pentru toate tipurile de produse care includ entitatile chimice noi, medicamentele radiofarmaceutice, derivatii de plasma, vaccinurile, produsele din plante medicinale etc.

(6) La pregatirea dosarului pentru cererea de autorizare de punere pe piata, solicitantul trebuie sa ia in considerare ghidurile stiintifice privind calitatea, siguranta si eficacitatea medicamentelor de uz uman adoptate de Comitetul pentru medicamente de uz uman si publicate de Agentia Europeana a Medicamentului [European Medicines Agency (EMEA)], precum si alte ghiduri farmaceutice din Comunitatea Europeana, publicate de Comisie in diferite volume ale Regulilor care guverneaza medicamentele in Comunitatea Europeana.

(7) In ceea ce priveste partea de calitate a dosarului (chimica, farmaceutica si biologica), sunt aplicabile toate monografiile din Farmacopeea Europeana, inclusiv monografiile generale si capitolele generale.

(8) Procesul de fabricatie trebuie sa fie conform cu cerintele Directivei Comisiei 91/356/CEE, care stabileste Principiile si ghidurile de buna practica de fabricatie (BPF) pentru medicamente de uz uman*1) , transpusa in Romania prin ordin al ministrului sanatatii publice, si cu Principiile si ghidurile referitoare la BPF, publicate de Comisie in Regulile care guverneaza medicamentele in Comunitatea Europeana.

(9) Toate informatiile care sunt relevante pentru evaluarea medicamentului in cauza trebuie incluse in cerere, indiferent daca sunt sau nu sunt favorabile produsului. In special trebuie prezentate toate informatiile relevante despre orice teste sau experimentari farmaco-toxicologice sau clinice incomplete ori abandonate privind medicamentul si/sau studiile clinice realizate privind indicatiile terapeutice neacoperite de cerere.

(10) Toate studiile clinice efectuate in Romania si in Comunitatea Europeana trebuie sa corespunda cerintelor Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European si a Consiliului privind armonizarea legilor, regulamentelor si masurilor administrative ale statelor membre referitoare la implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman*2), transpuse in Romania prin ordin al ministrului sanatatii publice. Pentru a putea fi luate in considerare in cursul evaluarii unei cereri, studiile clinice efectuate in afara Romaniei sau Comunitatii Europene, referitoare la medicamentele destinate a fi utilizate in Romania sau Comunitatea Europeana, trebuie sa fie proiectate, implementate si raportate conform unor reguli de buna practica in studiul clinic si unor principii etice aplicabile, echivalente celor prevazute de Directiva 2001/20/CE, transpusa in Romania prin ordin al ministrului sanatatii publice. Ele trebuie realizate in acord cu principiile etice care sunt reflectate, de exemplu, in Declaratia de la Helsinki.

(11) Studiile nonclinice (farmacotoxicologice) trebuie realizate in conformitate cu prevederile referitoare la buna practica de laborator, formulate in Directiva Consiliului 87/18/CEE privind armonizarea Normelor, protocoalelor si masurilor administrative privind aplicarea bunei practici de laborator si verificarea aplicarii lor in testarea substantelor chimice*3), transpuse in Romania prin Hotararea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de buna practica de laborator, precum si inspectia si verificarea respectarii acestora in cazul testarilor efectuate asupra substantelor chimice, cu modificarile si completarile ulterioare, si in Directiva 88/320/CEE privind inspectia si verificarea bunei practici de laborator*4), transpuse in Romania prin ordin comun al ministrului economiei si comertului, ministrului sanatatii publice si ministrului agriculturii, padurilor si dezvoltarii rurale.

(12) Agentia Nationala a Medicamentului trebuie sa se asigure, de asemenea, ca toate testele pe animale sunt efectuate in acord cu Directiva Consiliului 86/609/CEE din 24 noiembrie 1986 pentru armonizarea legislatiei, normelor, protocoalelor si masurilor administrative ale statelor membre ale Uniunii Europene privind protectia animalelor utilizate pentru experienta si pentru alte scopuri stiintifice*5), transpusa in Romania prin Ordonanta Guvernului nr. 37/2002 pentru protectia animalelor folosite in scopuri stiintifice sau in alte scopuri experimentale, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 471/2002.

------------

*1) JO nr. L 193 din 17 iulie 1991, p. 30.

*2) JO nr. L 121 din 1 mai 2001, p. 34.

*3) JO nr. L 15 din 17 ianuarie 1987, p. 29.

*4) JO nr. L 145 din 11 iunie 1988, p. 35.

*5) JO nr. L 358 din 18 decembrie 1986, p. 1

 

(13) Pentru monitorizarea evaluarii raportului risc-beneficiu, trebuie depuse la Agentia Nationala a Medicamentului orice informatii noi care nu au fost continute in cererea originala, precum si toate informatiile de farmacovigilenta. Dupa acordarea autorizatiei de punere pe piata, orice modificare a datelor din dosar trebuie depusa la Agentia Nationala a Medicamentului, in acord cu cerintele regulamentelor Comisiei nr. 1.084/2003/CE*6) si nr. 1.085/2003/CE*7) , Reglementarilor pentru aprobarea modului de rezolvare a cererilor privind modificarile designului si inscriptionarii ambalajului, precum si modificarile prospectului, altele decat cele datorate unor variatii de tip IA, IB si II, aprobate prin ordin al ministrului sanatatii publice, Reglementarilor privind procedura administrativa a Agentiei Nationale a Medicamentului de gestionare a variatiilor, aprobate prin ordin al ministrului sanatatii publice, cat si in acord cu cerintele din vol. 9 al publicatiei Comisiei Europene "Regulile care guverneaza medicamentele in Comunitatea Europeana".

------

*6) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 1.

*7) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 24.

 

Prezentele norme si protocoale contin 4 parti diferite:

- partea I descrie formatul cererii, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea, prospectul si exigentele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1-5);

- partea a II-a prevede derogarea pentru "Cereri specifice", de exemplu cereri pentru medicamente cu utilizare bine stabilita, produse generice (esential similare), combinatii fixe, produse biologice similare, cereri in circumstante exceptionale si cereri mixte (documentatie formata in parte din date bibliografice si in parte din studii proprii);

- partea a III-a se refera la "exigentele cererilor speciale" pentru medicamente biologice (Dosarul standard al plasmei; Dosarul standard al antigenului vaccinal), medicamente radiofarmaceutice, medicamente homeopate, medicamente din plante medicinale si medicamente orfane;

- partea a IV-a se refera la "medicamente pentru terapie avansata" si contine exigentele specifice pentru terapia genica a medicamentelor (folosindu-se sisteme umane autoloage ori alogenice sau sisteme xenogenice) si medicamente pentru terapie celulara, atat de origine umana, cat si de origine animala, si medicamente de transplant xenogenic.

 

PARTEA I

Cerintele dosarului standardizat de autorizare de punere pe piata

 

1. MODULUL 1: INFORMATII ADMINISTRATIVE

 

1.1. Cuprins

Trebuie sa fie prezentat un cuprins detaliat al modulelor 1-5 pentru dosarul depus in vederea autorizarii de punere pe piata.

1.2. Formularul de cerere

Medicamentul care este obiectul cererii trebuie identificat prin denumire si denumirea substantei/substantelor active, impreuna cu forma farmaceutica, calea de administrare, concentratia si forma de prezentare finala, inclusiv prin ambalaj.

Trebuie mentionate numele si adresa solicitantului, impreuna cu numele si adresa fabricantilor si locurile implicate in diferite etape de fabricatie (inclusiv fabricantul produsului finit si fabricantul/fabricantii substantei/ substantelor active) si, unde este cazul, numele si adresa importatorului.

Solicitantul trebuie sa identifice tipul de cerere si sa precizeze, de asemenea, ce mostre sunt prezentate, daca este cazul.

La datele administrative trebuie anexate copii ale autorizatiilor de fabricatie, astfel cum sunt definite in art. 748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006, impreuna cu o lista a tarilor in care s-a acordat autorizatia respectiva, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, in conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. o) din Legea nr. 95/2006, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, si o lista a tarilor in care s-au depus cereri.

Asa cum reiese din formularul de cerere, solicitantul va furniza, mai ales, informatii despre medicamentul care este obiectul cererii, baza legala a cererii, detinatorul autorizatiei de punere pe piata propus si fabricantul/fabricantii, informatii despre statutul de medicament orfan, recomandarile stiintifice si programul de dezvoltare pediatrica de care, eventual, a beneficiat.

1.3. Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare si prospect

1.3.1. Rezumatul caracteristicilor produsului

Solicitantul trebuie sa depuna un rezumat al caracteristicilor produsului, in acord cu art. 702 alin. (4) lit. o) si cu art. 708 din Legea nr. 95/2006.

1.3.2. Etichetare si prospect

Trebuie prezentat un text de etichetare propus pentru ambalajul primar si secundar, precum si pentru prospect. Acestea trebuie sa fie in acord cu prevederile obligatorii privind etichetarea prevazute in art. 763 si cu cele privind prospectul medicamentelor de uz uman prevazute in art. 769 din Legea nr. 95/2006.

1.3.3. Machete si specimene

Solicitantul trebuie sa depuna specimene si/sau machete ale ambalajului primar si secundar, ale etichetelor si prospectelor pentru medicamentul implicat.

1.3.4. Rezumatele caracteristicilor produsului deja aprobate in statele membre ale Uniunii Europene

Unde este cazul, la datele administrative ale formularului de cerere trebuie sa fie anexate copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, la care se face referire in acord cu art. 702 alin. (4) lit. m) si o) si cu art. 708 din Legea nr. 95/2006, precum si o lista a tarilor in care s-a depus o cerere.

1.4. Informatii despre experti

In acord cu prevederile art. 709 alin. (2) din Legea nr. 95/2006, expertii trebuie sa furnizeze rapoarte detaliate ale observatiilor lor asupra documentelor si informatiilor care constituie dosarul de autorizare de punere pe piata si, in special, privind modulele 3-5 (documentatia chimica, farmaceutica si biologica, documentatia nonclinica si, respectiv, documentatia clinica). Acestor experti li se cere sa se refere la aspectele critice legate de calitatea medicamentului si de investigatiile efectuate pe animale si fiinte umane si sa scoata in evidenta toate datele relevante pentru evaluare.

Aceste cerinte trebuie satisfacute prin furnizarea rezumatului global de calitate, a unei prezentari generale nonclinice (datele din studiile efectuate pe animale) si a unei prezentari generale clinice, care trebuie sa fie localizate in modulul 2 al dosarului cererii de autorizare de punere pe piata. O declaratie semnata de experti, impreuna cu informatiile pe scurt despre nivelul lor educational, de instruire si experienta profesionala, trebuie sa fie prezentate in modulul 1. Expertii trebuie sa aiba calificare profesionala sau tehnica corespunzatoare. Trebuie sa fie declarata relatia profesionala a expertului cu solicitantul.

1.5. Exigente specifice pentru diferite tipuri de cereri

Partea a II-a a prezentei anexe prezinta exigentele specifice pentru diferite tipuri de cereri.

1.6. Evaluarea riscului pentru mediu

Unde este cazul, cererile de autorizare de punere pe piata trebuie sa includa o prezentare a evaluarii riscului pentru mediu datorita folosirii si/sau distrugerii medicamentului si sa se faca propuneri privind recomandarile corespunzatoare de etichetare. Trebuie avut in vedere riscul pentru mediu legat de eliberarea medicamentelor care contin sau constau din organisme modificate genetic (OMG), in conformitate cu prevederile legislatiei nationale care transpun Directiva 2001/18/CE a Parlamentului si a Consiliului European din 12 martie 2001 privind eliberarea deliberata in mediu a organismelor modificate genetic si care abroga Directiva Consiliului 90/220/CEE*8) .

-------

*8) JO nr. L 106 din 17 aprilie 2001, p. 1.

 

Informatiile privind riscul pentru mediu trebuie sa fie prezentate in anexa la modulul 1.

Informatiile trebuie sa fie prezentate in conformitate cu prevederile Directivei 2001/18/CE, tinandu-se cont de orice ghiduri publicate de Comisia Europeana in legatura cu implementarea directivei mentionate.

Informatiile constau in:

- introducere;

- o copie a oricarei autorizatii pentru eliberarea deliberata in mediu a OMG-urilor in scopul unor lucrari de cercetare si dezvoltare, in acord cu partea B a Directivei 2001/18/CE;

- informatiile cerute in anexele II-IV la Directiva 2001/18/CE, inclusiv metodele de detectare si de identificare, precum si codul unic al OMG, plus orice informatii suplimentare privind OMG sau produsul cu relevanta pentru evaluarea riscului pentru mediu;

- un raport al evaluarii riscului pentru mediu (ERM) pregatit pe baza informatiilor specificate in anexele III si IV la Directiva 2001/18/CE si in acord cu anexa II la Directiva 2001/18/CE;

- tinandu-se cont de informatiile de mai sus si de ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzatoare de management al riscului care include, in masura in care este relevant pentru OMG si pentru produsul in discutie, un plan de monitorizare postautorizare si identificarea oricaror informatii speciale care trebuie sa apara in rezumatul caracteristicilor produsului, pe eticheta si in prospect;

- masuri adecvate in scopul informarii publicului.

Trebuie sa fie incluse in dosar semnatura autorului si data, informatii privind datele academice, instruirea si experienta profesionala ale autorului, precum si o declaratie privind relatia autorului cu solicitantul.

2. MODULUL 2: REZUMATE

Acest modul are ca scop rezumarea datelor chimice, farmaceutice si biologice, a datelor nonclinice si a datelor clinice prezentate in modulele 3-5 ale dosarului de autorizare de punere pe piata si furnizarea rapoartelor/prezentarilor descrise privind testele si studiile prevazute la art. 702 alin. (4) lit. j) din Legea nr. 95/2006.

Trebuie sa fie prezentate si analizate aspectele critice. Trebuie sa fie prezentate rezumatele faptice si sa fie incluse formatele tabelare. Aceste rapoarte trebuie sa prezinte referinte incrucisate la formatele tabelare sau la informatiile continute in documentatia principala prezentata in modulul 3 (documentatie chimica, farmaceutica si biologica), modulul 4 (documentatie nonclinica) si modulul 5 (documentatie clinica).

Informatiile continute in modulul 2 trebuie prezentate in acord cu formatul, continutul si cu sistemul de numerotare descris in vol. 2 din Informatii pentru solicitanti (Notice to Applicants - NtA). Prezentarile si rezumatele trebuie sa corespunda principiilor de baza si cerintelor formulate in prezentele norme si protocoale.

2.1. Cuprinsul global

Modulul 2 trebuie sa contina un cuprins al documentatiei stiintifice prezentate in modulele 2-5.

2.2. Introducere

Trebuie sa fie prezentate informatii privind clasa farmacologica, modul de actiune si utilizarea clinica propusa pentru medicamentul pentru care se solicita autorizatia de punere pe piata.

2.3. Rezumatul global de calitate

Intr-un rezumat global de calitate trebuie prezentata o recenzie a informatiilor legate de datele chimice, farmaceutice si biologice.

Trebuie evidentiati parametrii si punctele critice esentiale privind aspectele de calitate, iar cazurile in care nu sunt urmate ghidurile relevante fac obiectul unei justificari. Acest document trebuie sa urmareasca domeniul de aplicare si planul datelor detaliate corespunzatoare, prezentate in modulul 3.

2.4. Prezentarea generala nonclinica

Este necesara o examinare integrata si critica a evaluarii nonclinice a medicamentului pe animale/in vitro. Trebuie sa fie incluse discutarea si justificarea strategiei de testare si a devierii de la ghidurile relevante.

Cu exceptia medicamentelor biologice, trebuie sa fie inclusa o evaluare a impuritatilor si produsilor de degradare, impreuna cu efectele lor potentiale farmacologice si toxicologice. Trebuie sa fie discutate implicatiile oricaror diferente in chiralitatea, forma chimica si profilul impuritatilor dintre compusul folosit in studiile nonclinice si medicamentul care urmeaza sa fie pus pe piata.

Pentru medicamentele biologice trebuie sa fie examinata comparabilitatea materialului folosit in studiile nonclinice, studiile clinice si medicamentul care urmeaza sa fie pus pe piata.

Orice excipient nou trebuie sa fie subiectul unei examinari de siguranta specifice.

Caracteristicile medicamentului, astfel cum au fost demonstrate de studiile nonclinice, trebuie sa fie definite si trebuie sa fie discutate implicatiile concluziilor privind siguranta produsului destinat utilizarii clinice la om.

2.5. Prezentarea generala clinica

Prezentarea generala clinica este menita sa furnizeze o analiza critica a datelor clinice incluse in rezumatul clinic si in modulul 5. Trebuie sa fie prezentate abordarea dezvoltarii clinice a medicamentului, inclusiv conceptia studiului critic, si deciziile legate de acestea si de realizarea studiului.

Trebuie sa fie furnizata o scurta prezentare a concluziilor clinice, incluzand limitarile importante, precum si o evaluare a beneficiilor si riscurilor bazata pe concluziile studiilor clinice. Se cere o interpretare a modului in care concluziile privind eficacitatea si siguranta sustin doza propusa si indicatiile-tinta, precum si o evaluare a felului in care rezumatul caracteristicilor produsului si alte abordari vor optimiza beneficiile si vor asigura managementul riscului.

Trebuie sa fie explicate problemele de eficacitate si siguranta intampinate in dezvoltare si problemele nerezolvate.

2.6. Rezumatul nonclinic

Rezultatele studiilor farmacologice, farmacocinetice si toxicologice realizate pe animale/in vitro trebuie sa fie prezentate ca rezumate scrise faptice si tabelare, care trebuie sa fie prezentate in urmatoarea ordine:

- introducere;

- rezumat farmacologic descriptiv;

- rezumat farmacologic tabelar;

- rezumat farmacocinetic descriptiv;

- rezumat farmacocinetic tabelar;

- rezumat toxicologic descriptiv;

- rezumat toxicologic tabelar.

2.7. Rezumatul clinic

Trebuie sa fie prezentat rezumatul faptic, detaliat, al informatiilor clinice privind medicamentul care au fost incluse in modulul 5. Acesta trebuie sa includa rezultatele tuturor studiilor biofarmaceutice, ale studiilor de farmacologie clinica si ale studiilor clinice de eficacitate si siguranta. Se cere un sinopsis al studiilor individuale.

Informatiile clinice in rezumat vor fi prezentate in urmatoarea ordine:

- rezumat al metodelor biofarmaceutice si analitice asociate;

- rezumat al studiilor de farmacologie clinica;

- rezumat al eficacitatii clinice;

- rezumat al sigurantei clinice;

- sinopsis al studiilor individuale.

3. MODULUL 3: INFORMATII CHIMICE, FARMACEUTICE SI BIOLOGICE ALE MEDICAMENTELOR CARE CONTIN SUBSTANTE ACTIVE CHIMICE SI/SAU BIOLOGICE

3.1. Format si prezentare

Planul general al modulului 3 este urmatorul:

- Cuprins

- Corp de date:

- Substanta activa

Informatii generale:

- nomenclatura

- structura

- proprietati generale

Fabricatia:

- fabricantul/fabricantii

- descrierea procesului de fabricatie si controalele procesului

- controlul materialelor

- controlul etapelor critice si intermediare

- validarea si/sau evaluarea procesului

- dezvoltarea procesului de fabricatie

Caracterizare:

- elucidarea structurii si alte caracteristici

- impuritati

Controlul substantei active:

- specificatie

- proceduri analitice

- validarea procedurilor analitice

- analiza seriei

- justificarea specificatiei

Standarde de referinta sau materiale

Sistemul de inchidere a recipientului

Stabilitate:

- rezumat si concluzii privind stabilitatea

- protocolul de stabilitate postaprobare si angajamentul privind stabilitatea

- date de stabilitate

- Medicamentul finit

Descrierea si compozitia medicamentului

Dezvoltare farmaceutica:

- Componentele medicamentului:

- substanta activa

- excipienti

- Medicamentul:

- dezvoltarea formularii

- supradozari

- proprietatile fizico-chimice si biologice

- Dezvoltarea procesului de fabricatie

- Sistemul de inchidere a recipientului

- Atribute microbiologice

- Compatibilitate

Fabricatie:

- fabricantul/fabricantii

- formula seriei

- descrierea procesului de fabricatie si controalele in timpul procesului

- controalele etapelor critice si intermediare

- validarea si/sau evaluarea procesului

Controlul excipientilor:

- specificatii

- proceduri analitice

- validarea procedurilor analitice

- justificarea specificatiilor

- excipienti de origine umana sau animala

- excipienti noi

Controlul medicamentului finit:

- specificatie/specificatii

- proceduri analitice

- validarea procedurilor analitice

- analiza seriei

- caracterizarea impuritatilor

- justificarea specificatiei/specificatiilor

Standarde sau materiale de referinta

Sistemul de inchidere a recipientului

Stabilitate:

- rezumatul si concluzia privind stabilitatea

- protocolul de stabilitate postaprobare si angajamentul referitor la stabilitate

- date de stabilitate

- Anexe

- Instalatii si echipamente (numai pentru medicamente biologice)

- Evaluarea sigurantei agentilor adventitiali

- Excipienti

- Informatii comunitar-europene suplimentare

- Schema de validare a procesului pentru medicament

- Dispozitivul medical

- Certificatul/certificatele de conformitate (cu Farmacopeea Europeana)

- Medicamentele care contin sau folosesc in procesul de fabricatie materiale de origine animala si/sau umana (procedura EST: encefalopatii spongiforme transmisibile)

- Referinte din literatura.

3.2. Cuprins: principii si cerinte de baza

(1) Datele chimice, farmaceutice si biologice care sunt prezentate trebuie sa includa, pentru substanta activa si pentru medicamentul finit, toate informatiile relevante privind dezvoltarea, procesul de fabricatie, caracterizarea si proprietatile, cerintele si operatiile controlului de calitate, stabilitatea, precum si o descriere a prezentarii si compozitiei medicamentului finit.

(2) Trebuie sa fie prezentate doua seturi de informatii referitoare la substanta/substantele activa/active si, respectiv, la medicamentul finit.

(3) Prezentul modul va furniza in plus informatii detaliate privind materiile prime si de start folosite in timpul operatiilor de fabricatie a substantei/substantelor active si privind excipientii incorporati in formularea medicamentului finit.

(4) Toate procedurile folosite pentru fabricatia si controlul substantei/substantelor active si medicamentului finit trebuie sa fie descrise cu suficiente detalii pentru a da posibilitatea repetarii lor in testele de control, realizate la cererea Agentiei Nationale a Medicamentului. Toate procedurile de testare trebuie sa corespunda nivelului progresului stiintific al momentului si trebuie sa fie validate. Trebuie prezentate rezultatele studiilor de validare. In cazul procedurilor de testare incluse in Farmacopeea Europeana, aceasta descriere trebuie sa fie inlocuita de referinte detaliate adecvate pentru monografia/monografiile si capitolul/capitolele general/generale.

(5) Monografiile Farmacopeii Europene trebuie sa fie aplicabile tuturor substantelor, formelor si preparatelor farmaceutice care rezulta din acestea. In privinta altor substante, Agentia Nationala a Medicamentului poate cere respectarea farmacopeii nationale.

Totusi, cand un material din Farmacopeea Europeana sau din Farmacopeea Romana ori a unui stat membru al Uniunii Europene a fost preparat printr-o metoda susceptibila sa determine producerea de impuritati care nu sunt controlate din monografia farmacopeii, aceste impuritati si limitele lor maxime de admisibilitate trebuie sa fie declarate si trebuie sa fie descrisa o procedura de testare corespunzatoare. In cazurile in care o specificatie continuta intr-o monografie a Farmacopeii Romane sau a Farmacopeii Europene sau intr-o monografie a unei farmacopei nationale a unui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficienta pentru a asigura calitatea substantei, Agentia Nationala a Medicamentului poate cere detinatorului autorizatiei de punere pe piata sa prezinte specificatii mai adecvate. Agentia Nationala a Medicamentului informeaza autoritatile responsabile de farmacopeea in discutie. Detinatorul autorizatiei de punere pe piata trebuie sa prezinte autoritatilor acelei farmacopei detalii ale pretinsei insuficiente si specificatia suplimentara aplicata.

In cazul procedurilor analitice incluse in Farmacopeea Europeana, aceasta descriere trebuie sa fie inlocuita in fiecare sectiune relevanta printr-o referinta corespunzatoare detaliata la monografia/monografiile si capitolul/capitolele general/generale.

(6) In cazul in care materiile prime si de start, substanta/substantele activa/active sau excipientul/excipientii nu este/nu sunt descrisa/descrisi nici in Farmacopeea Europeana, nici in Farmacopeea Romana si nici in farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, poate fi acceptata conformitatea cu monografia unei tari terte. In astfel de cazuri, solicitantul trebuie sa prezinte o copie a monografiei, insotita de validarea procedurilor analitice continute in monografie si de o traducere, atunci cand este cazul.

(7) Cand substanta activa si/sau materia/materiile prima/prime si de start sau excipientul/excipientii este/sunt subiectul unei monografii a Farmacopeii Europene, solicitantul poate sa depuna o cerere pentru un certificat de conformitate care, atunci cand este acordat de catre Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], trebuie sa fie prezentat in sectiunea relevanta a prezentului modul. Certificatele de conformitate cu o monografie a Farmacopeii Europene pot inlocui datele relevante ale sectiunilor corespunzatoare descrise in prezentul modul. Fabricantul trebuie sa ii dea solicitantului asigurarea scrisa ca procesul de fabricatie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de catre EDQM.

(8) Pentru o substanta activa bine definita, fabricantul unei substante active sau solicitantul poate prezenta:

(i) descrierea detaliata a procesului de fabricatie;

(ii) controlul calitatii in timpul fabricatiei; si

(iii) validarea procesului,

intr-un document separat, transmis direct Agentiei Nationale a Medicamentului de catre fabricantul substantei active, sub forma Dosarului standard al substantei active [Active Substance Master File (ASMF)].

Totusi, in acest caz, fabricantul trebuie sa furnizeze solicitantului toate datele care pot fi necesare mai tarziu pentru a-si asuma responsabilitatea in legatura cu medicamentul respectiv.

Fabricantul trebuie sa confirme in scris solicitantului faptul ca el se angajeaza sa asigure reproductibilitatea de la serie la serie si sa nu modifice procesul de fabricatie sau specificatiile fara sa il informeze pe solicitant. Documentele si informatiile pentru sustinerea cererii in cazul unei astfel de schimbari trebuie sa fie furnizate autoritatilor competente; aceste documente si informatii vor fi furnizate, de asemenea, si solicitantului, atunci cand ele privesc partea deschisa a Dosarului standard al substantei active.

(9) Masuri specifice privind prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale (materiale provenite de la rumegatoare): la fiecare etapa a procesului de fabricatie solicitantul trebuie sa demonstreze conformitatea materialelor folosite cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente si actualizarile acestuia, publicat de Comisia Europeana in Jurnalul Oficial al Uniunii Europene si aprobat in Romania prin hotarare a Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului. Demonstrarea conformitatii cu ghidul mentionat poate fi facuta fie, de preferinta, prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia relevanta a Farmacopeii Europene, care a fost acordat de catre EDQM, fie prin prezentarea de date stiintifice care sa demonstreze aceasta conformitate.

(10) Pentru agentii adventitiali trebuie prezentate informatii care sa evalueze riscul cu privire la potentiala contaminare cu agenti adventitiali, fie ca ei sunt nonvirali sau virali, astfel cum este prevazut in ghidurile relevante, precum si in monografiile si capitolele generale relevante ale Farmacopeei Europene.

(11) Orice aparat special si orice echipament care poate fi folosit in oricare etapa a procesului de fabricatie si in operatiunile de control al medicamentului trebuie sa fie descrise cu detaliile adecvate.

(12) Cand este cazul si daca este necesar, trebuie sa fie prezentat un marcaj al Comunitatii Europene (CE), care este cerut de legislatia Uniunii Europene privind dispozitivele medicale, transpusa in Romania prin Legea nr. 176/2000 privind dispozitivele medicale, republicata.

O atentie speciala trebuie acordata urmatoarelor elemente:

3.2.1. Substanta activa/Substantele active

3.2.1.1. Informatii generale si informatii privind materiile prime si de start

a) Trebuie prezentate informatii privind nomenclatura substantei active, inclusiv denumirea comuna internationala (DCI), denumirea din Farmacopeea Europeana, daca este relevanta, si denumirea chimica.

Trebuie sa fie prezentate formula structurala, inclusiv stereochimia relativa si absoluta, formula moleculara si masa moleculara relativa. Pentru medicamentele obtinute prin biotehnologie, daca este cazul, trebuie prezentata schematic secventa aminoacizilor si masa moleculara relativa.

Pentru medicamentele biologice trebuie prezentata o lista cu proprietatile fizico-chimice si alte proprietati relevante ale substantei active, inclusiv activitatea biologica.

b) In intelesul prezentelor norme si protocoale, prin materii de start se intelege toate materiile din care este fabricata sau extrasa substanta activa.

Pentru medicamente biologice, prin materii de start se intelege orice substanta de origine biologica, cum sunt microorganismele, organele si tesuturile de origine animala sau vegetala, celule sau fluide (inclusiv sange sau plasma) de origine umana ori animala, constructii celulare de biotehnologie (substraturi celulare, fie ca sunt recombinante sau nu, inclusiv celule primare).

Un medicament biologic este un produs a carui substanta activa este o substanta biologica. O substanta biologica este o substanta care este produsa sau extrasa dintr-o sursa biologica si care necesita pentru caracterizarea ei si pentru determinarea calitatii ei o combinatie de teste fizico-chimice si biologice, impreuna cu procesul de fabricatie si controlul acestuia. Sunt considerate medicamente biologice urmatoarele: medicamentele imunologice si medicamentele derivate din sange uman si plasma umana, asa cum sunt definite la pct. 3 si, respectiv, pct. 9 ale art. 695 din Legea nr. 95/2006; medicamentele care se incadreaza in domeniul de aplicare al partii A din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2.309/93*9); medicamentele pentru terapie avansata, astfel cum sunt definite in partea a IV-a din prezentele norme si protocoale.

------

*9) JO nr. L 214 din 24 august 1993, p. 1.

 

Orice alte substante folosite pentru fabricatia sau extractia substantei/substantelor active, dar de la care substanta activa nu deriva direct, cum sunt reactivii, mediile de cultura, serul fetal de vitel, aditivii si tampoanele implicate in cromatografie etc., sunt cunoscute ca materii prime.

3.2.1.2. Procesul de fabricatie a substantei/substantelor active

a) Descrierea procesului de fabricatie a substantei/ substantelor active reprezinta angajamentul solicitantului pentru fabricarea substantei/substantelor active. Pentru a descrie in mod adecvat procesul de fabricatie si controalele asupra acestuia, trebuie prezentate informatii corespunzatoare, dupa cum prevad ghidurile publicate de EMEA.

b) Trebuie enumerate toate materialele necesare pentru fabricarea substantei/substantelor active, identificandu-se unde se foloseste fiecare material in proces. Trebuie prezentate informatii privind calitatea si controlul acestor materiale. Trebuie prezentate informatii care sa demonstreze ca materialele satisfac standardele corespunzatoare pentru utilizarea carora le este destinata.

Materiile prime trebuie sa fie enumerate, iar calitatea si controlul acestora trebuie sa fie sustinute prin documente.

Trebuie sa fie furnizate numele, adresa si responsabilitatea fiecarui fabricant, inclusiv ale contractorilor, si adresa fiecarui loc de fabricatie propus sau spatiu implicat in fabricare si testare.

c) Pentru medicamentele biologice trebuie sa se aplice urmatoarele standarde suplimentare:

Trebuie descrise si documentate originea si istoria materiilor de start.

Referitor la masurile specifice de prevenire a transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie sa demonstreze ca substanta activa este conforma cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente si cu actualizarile lui, publicat de Comisie in Jurnalul Oficial al Uniunii Europene si aprobat in Romania prin hotarare a Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului.

Cand se folosesc banci de celule, trebuie sa se demonstreze ca la nivelul de pasaj pentru fabricatie si dupa aceasta caracteristicile celulelor au ramas neschimbate.

Materialele de samanta, bancile de celule, amestecurile de ser sau de plasma si alte materiale de origine biologica si, oricand este posibil, materialele din care ele sunt derivate trebuie sa fie testate pentru agenti adventitiali.

Daca prezenta agentilor adventitiali potential patogeni este inevitabila, materialul respectiv trebuie sa fie folosit numai cand procesarea ulterioara asigura eliminarea si/sau inactivarea lor si aceasta trebuie sa fie validata.

Oricand este posibil, productia vaccinului trebuie sa se bazeze pe un sistem lot de samanta si pe banci de celule stabilizate. Pentru vaccinuri virale si bacteriene, caracteristicile agentului infectios trebuie sa fie demonstrate pe samanta. In plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie sa fie demonstrata pe samanta; daca aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile de atenuare trebuie sa fie demonstrate si in etapa de fabricatie.

Pentru medicamentele derivate din sange sau plasma umana, originea, criteriile si procedurile pentru colectarea, transportul si pastrarea materialului de start trebuie sa fie descrise si documentate in acord cu prevederile formulate in partea a III-a din prezentele norme si protocoale.

Trebuie sa fie descrise instalatiile si echipamentul de fabricatie.

d) Testele si criteriile de acceptabilitate folosite la fiecare etapa critica, informatiile privind calitatea si controlul produsilor intermediari si studiile de validare si/sau de evaluare a procesului trebuie sa fie prezentate in mod adecvat.

e) Daca prezenta agentilor adventitiali potential patogeni este inevitabila, materialul respectiv trebuie sa fie folosit numai cand procesarea ulterioara asigura eliminarea si/sau inactivarea lor si aceasta trebuie sa fie validata in sectiunea care trateaza evaluarea sigurantei virale.

f) Trebuie prezentate o descriere si un comentariu asupra schimbarilor semnificative aduse procesului de fabricatie in timpul dezvoltarii si/sau asupra locului de fabricatie a substantei active.

3.2.1.3. Caracterizarea substantei/substantelor active

Trebuie sa fie prezentate datele care evidentiaza structura si alte caracteristici ale substantei/substantelor active.

Trebuie sa fie prezentate confirmari ale structurii substantei/substantelor active bazate pe orice metode fizico-chimice si/sau imuno-chimice si/sau biologice, precum si informatii privind impuritatile.

3.2.1.4. Controlul substantei/substantelor active

Trebuie sa fie prezentate informatii detaliate privind specificatiile folosite in controlul de rutina al substantei/substantelor active, justificarea alegerii acestor specificatii, metodele de analiza si validarea lor.

Trebuie sa fie prezentate rezultatele controlului efectuat pe serii individuale fabricate in timpul dezvoltarii.

3.2.1.5. Standarde sau materiale de referinta

Trebuie sa fie descrise in detaliu standardele si preparatele de referinta. Unde este relevant, trebuie sa se foloseasca materialul chimic si biologic de referinta al Farmacopeei Europene.

3.2.1.6. Recipientul si sistemul de inchidere ale substantei active

Trebuie sa fie prezentata o descriere a recipientului si a sistemului/sistemelor de inchidere, precum si specificatiile acestora.

3.2.1.7. Stabilitatea substantei/substantelor active

a) Trebuie sa fie prezentate in rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite si rezultatele acestor studii.

b) Trebuie sa fie prezentate intr-un format adecvat rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzand informatii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor si validarea acestor proceduri.

c) Dupa autorizare, trebuie sa fie prezentate protocolul privind stabilitatea postautorizare si angajamentul privind stabilitatea.

3.2.2. Medicamentul finit

3.2.2.1. Descrierea si compozitia medicamentului finit

Trebuie sa fie prezentata o descriere a medicamentului finit si a compozitiei acestuia. Informatiile trebuie sa includa descrierea formei farmaceutice si compozitia cu toti constituentii medicamentului finit, cantitatea acestora pe unitatea dozata, functia constituentilor:

- substanta sau substantele active;

- constituentii excipientului/excipientilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea folosita, inclusiv colorantii, conservantii, adjuvantii, stabilizantii, agentii de ingrosare, emulgatorii, aromatizantii si corectorii de gust etc.;

- constituentii destinati a fi ingerati sau administrati pacientului pe alta cale, care acopera medicamentul la exterior (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, comprimate acoperite, comprimate filmate etc.);

- aceste informatii trebuie sa fie suplimentate cu orice date relevante privind tipul de recipient si, unde este cazul, modul de inchidere, impreuna cu detalii ale dispozitivelor cu care va fi folosit sau administrat medicamentul si care vor fi furnizate impreuna cu medicamentul.

In descrierea constituentilor medicamentului trebuie sa fie folosita "terminologia uzuala", fara a aduce atingere aplicarii celorlalte prevederi ale art. 702 alin. (4) lit. c) din Legea nr. 95/2006:

- in privinta substantelor care figureaza in Farmacopeea Europeana sau, daca nu, in Farmacopeea Romana ori in farmacopeile nationale ale unui stat membru al Uniunii Europene, titlul principal de la inceputul monografiei in discutie, cu referire la farmacopeea indicata;

- in privinta altor substante, denumirea comuna internationala (DCI) recomandata de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) sau, daca aceasta nu exista, desemnarea stiintifica exacta; substantele care nu au DCI sau o desemnare stiintifica exacta trebuie sa fie descrise printr-o declaratie despre modul in care si din ce au fost preparate, suplimentata, unde este cazul, cu orice detalii relevante;

- in privinta colorantilor, desemnarea lor prin codul "E" stabilit pentru acestia in Directiva Consiliului 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislatiei statelor membre ale Uniunii Europene in ceea ce priveste colorantii autorizati pentru utilizare la medicamente*10) si/sau Directiva 94/36/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 30 iunie 1994 privind colorantii destinati a fi utilizati in alimente*11) , transpuse in Romania prin ordine ale ministrului sanatatii publice sau prin ordine comune ale ministrului sanatatii publice si ministrului agriculturii, padurilor si dezvoltarii rurale.

-------

*10) JO nr. L 11 din 14 ianuarie 1978, p. 18.

*11) JO nr. L 237 din 10 septembrie 1994, p. 13.

 

In scopul redarii "compozitiei cantitative" a substantei/substantelor active din medicamentul finit, este necesar, in functie de forma farmaceutica respectiva, sa se specifice masa sau numarul de unitati de activitate biologica, fie pe unitatea de doza, fie pe unitatea de masa ori de volum a fiecarei substante active.

Substantele active prezente sub forma de compusi sau derivati trebuie sa fie desemnate cantitativ prin masa lor totala si, daca este necesar sau relevant, prin masa entitatii ori entitatilor active ale moleculei.

Pentru medicamentele continand o substanta activa care face pentru prima data obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piata in Romania sau in oricare stat membru al Uniunii Europene, declararea cantitativa a unei substante active, care este o sare sau un hidrat, trebuie sa fie exprimata sistematic in termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Toate medicamentele autorizate ulterior de punere pe piata in Romania sau in statele membre ale Uniunii Europene trebuie sa aiba compozitia lor declarata in acelasi fel pentru aceeasi substanta activa.

Pentru substantele care nu pot fi definite molecular trebuie folosite unitatile de activitate biologica. Cand o unitate internationala de activitate biologica a fost definita de OMS, aceasta este cea care trebuie folosita. Cand nu a fost definita nicio unitate internationala, unitatile de activitate biologica trebuie exprimate in asa fel incat sa furnizeze informatii lipsite de ambiguitate asupra activitatii substantelor prin folosirea, unde este cazul, a unitatilor Farmacopeei Europene.

3.2.2.2. Dezvoltare farmaceutica

Acest capitol trebuie dedicat informatiilor privind studiile de dezvoltare conduse pentru a stabili ca o anumita forma farmaceutica, formulare, un anumit proces de fabricatie, recipient si sistem de inchidere, anumite atribute microbiologice si instructiuni de folosire sunt adecvate scopului pentru care sunt destinate, care este specificat in dosarul de autorizare de punere piata.

Studiile descrise in prezentul capitol sunt distincte de testele de control de rutina efectuate conform specificatiilor. Parametrii critici ai formularii si atributele procesului care pot influenta reproductibilitatea seriei, performantele medicamentului si calitatea medicamentului trebuie sa fie identificati si descrisi. Datele suplimentare de sustinere, cand este cazul, trebuie sa se refere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiului nonclinic) si din modulul 5 (rapoartele studiului clinic) ale dosarului de autorizare de punere pe piata.

a) Compatibilitatea substantei active cu excipientii, precum si caracteristicile fizico-chimice-cheie ale substantei active, care pot influenta realizarea produsului finit sau compatibilitatea diferitelor substante active una cu alta, in cazul produselor in combinatie, trebuie sustinute cu documente.

b) Alegerea excipientilor, in special in legatura cu functiile respective ale acestora, si concentratia lor trebuie sustinute cu documente.

c) Trebuie sa fie furnizata o descriere a dezvoltarii produsului finit, luandu-se in considerare calea de administrare si utilizarea propuse.

d) Orice supradozare in formulare/formulari trebuie sa fie justificata.

e) In ceea ce priveste proprietatile fizico-chimice si biologice, orice parametru relevant pentru performanta produsului finit trebuie sa fie prezentat si sustinut cu documente.

f) Selectarea si optimizarea procesului de fabricatie, precum si diferentele dintre procesul/procesele de fabricatie folosit/folosite pentru a produce seriile clinice esentiale si procesul folosit pentru fabricatia medicamentului finit trebuie sa fie prezentate.

g) Caracterul adecvat al recipientului si sistemului de inchidere folosit pentru pastrare, transport si utilizare a produsului finit trebuie sa fie sustinut cu documente. Trebuie luata in considerare o posibila interactiune intre medicament si recipient.

h) Atributele microbiologice ale formei farmaceutice referitoare la produsele nesterile si sterile trebuie sa fie in acord si trebuie sa fie sustinute cu documente conform prevederilor Farmacopeei Europene.

i) Pentru a furniza informatii adecvate si de sustinere in vederea etichetarii, compatibilitatea produsului finit cu solventul/solventii de reconstituire sau cu dispozitivele de dozare trebuie sa fie sustinuta cu documente.

3.2.2.3. Procesul de fabricatie a produsului finit

a) Descrierea metodei de fabricatie care insoteste cererea pentru autorizarea de punere pe piata in conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. e) din Legea nr. 95/2006 trebuie sa fie prezentata in asa fel incat sa prezinte un sinopsis adecvat al naturii operatiilor folosite.

In acest scop, descrierea metodei de fabricatie trebuie sa includa cel putin:

- mentionarea diferitelor etape de fabricatie, incluzand controalele de proces si criteriile corespunzatoare de acceptabilitate, astfel incat sa se poata face o evaluare daca procesele folosite in fabricarea formei farmaceutice ar putea produce o schimbare nefavorabila a constituentilor;

- in cazul fabricatiei continue, detalii complete privind precautiile luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;

- studii experimentale pentru validarea procesului de fabricatie, unde se foloseste o metoda nonstandard de fabricatie sau unde acesta este esential pentru produs;

- pentru medicamentele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare si/sau procedurile aseptice folosite;

- o formula detaliata a seriei.

Trebuie sa fie prezentate numele, adresa si responsabilitatea fiecarui fabricant, incluzand contractorii, si fiecare loc de fabricatie propus sau instalatie folosita la fabricatie si testare.

b) Trebuie sa fie incluse informatii referitoare la testele de control al produsului, care pot fi efectuate intr-o etapa intermediara a procesului de fabricatie, in vederea asigurarii consistentei procesului de fabricatie.

Aceste teste sunt esentiale pentru verificarea conformitatii medicamentului cu formula, atunci cand, in mod exceptional, un solicitant propune o metoda analitica pentru testarea produsului finit, care nu include dozarea tuturor substantelor active (sau a tuturor excipientilor supusi acelorasi exigente ca si substantele active).

La fel se procedeaza atunci cand controlul de calitate al produsului finit depinde de testele de control din timpul procesului, in special daca medicamentul este in esenta definit de metoda lui de preparare.

c) Trebuie sa fie prezentate descrierea, documentatia si rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru dozarile critice folosite in procesul de fabricatie.

3.2.2.4. Controlul excipientilor

a) Toate materialele necesare in scopul fabricatiei excipientului/excipientilor trebuie sa fie listate, identificandu-se unde se foloseste fiecare material in proces. Trebuie sa fie prezentate informatii privind calitatea si controlul acestor materiale, precum si informatii care sa demonstreze ca materialele intrunesc standardele adecvate scopului pentru care sunt destinate.

Colorantii trebuie, in toate cazurile, sa satisfaca cerintele Directivei 78/25/CEE si/sau ale Directivei 94/36/CE, transpuse in Romania prin ordine ale ministrului sanatatii publice sau prin ordine comune ale ministrului sanatatii publice si ministrului agriculturii, padurilor si dezvoltarii rurale. In plus, colorantii trebuie sa intruneasca criteriile de puritate formulate in Directiva 95/45/CE, modificata, transpusa in Romania prin ordin al ministrului sanatatii publice si al ministrului agriculturii, padurilor si dezvoltarii rurale.

b) Pentru fiecare excipient, specificatiile si justificarile lor trebuie sa fie detaliate. Procedurile analitice trebuie sa fie descrise si validate corespunzator.

c) Trebuie sa fie acordata o atentie speciala excipientilor de origine animala sau umana.

Referitor la masurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie sa demonstreze, de asemenea, pentru excipienti ca medicamentul este fabricat in acord cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente, actualizat, publicat de Comisie in Jurnalul Oficial al Uniunii Europene, aprobat in Romania prin hotarare a Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului.

Demonstrarea conformitatii cu ghidul mentionat mai sus poate fi facuta prin depunerea fie, preferabil, a unui certificat de conformitate cu monografia relevanta pentru encefalopatiile spongiforme animale transmisibile din Farmacopeea Europeana, fie prin prezentarea de date stiintifice care sa demonstreze aceasta conformitate.

d) Excipienti noi:

Pentru excipientul sau excipientii folositi prima data intr-un medicament sau pentru o cale noua de administrare, detalii complete ale fabricatiei, caracterizarii si controalelor cu referire la sustinerea datelor de siguranta, atat nonclinica, cat si clinica, trebuie sa fie prezentate in acord cu formatul descris anterior pentru substanta activa.

Trebuie sa fie prezentat un document continand informatii chimice, farmaceutice si biologice detaliate. Aceste informatii trebuie sa fie prezentate intr-un format care sa respecte aceeasi ordine ca in capitolul dedicat substantei/substantelor active din modulul 3.

Informatiile privind excipientul sau excipientii noi trebuie sa fie prezentate intr-un document de sine statator, urmarindu-se formatul descris in paragrafele anterioare. In cazul in care solicitantul difera de fabricantul noului excipient, respectivul document de sine statator trebuie sa fie pus la dispozitie solicitantului pentru a fi depus la Agentia Nationala a Medicamentului.

Informatii suplimentare privind studiile de toxicitate cu noul excipient trebuie sa fie prezentate in modulul 4 al dosarului.

Studiile clinice trebuie sa fie prezentate in modulul 5.

3.2.2.5. Controlul medicamentului finit

Pentru controlul medicamentului finit, o serie a medicamentului este o entitate care cuprinde toate unitatile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeasi cantitate initiala de material si care au suferit aceleasi serii de operatii de fabricatie si/sau sterilizare, sau, in cazul unui proces de fabricatie continuu, toate unitatile fabricate intr-o perioada de timp data.

Daca nu exista o justificare adecvata, deviatia maxima acceptabila in continutul substantei active din produsul finit nu trebuie sa depaseasca 5% la data fabricatiei.

Trebuie sa fie prezentate informatii detaliate privind specificatiile (la eliberare si pe perioada de valabilitate), justificarea alegerii lor, metodele de analiza si validarea lor.

3.2.2.6. Standarde sau materiale de referinta

Preparatele si standardele de referinta folosite pentru testarea medicamentului finit trebuie sa fie identificate si descrise in detaliu, daca nu au fost furnizate anterior in sectiunea referitoare la substanta activa.

3.2.2.7. Recipientul si sistemul de inchidere ale medicamentului finit

Trebuie sa fie prezentata o descriere a recipientului/recipientelor si sistemului/sistemelor de inchidere, incluzand identitatea fiecarui material de ambalaj primar si specificatiile sale. Specificatiile trebuie sa includa descrierea si identificarea. Dupa caz, trebuie incluse metodele care nu corespund unei farmacopei (cu validarea).

Pentru materialele nefunctionale de ambalare exterioara trebuie furnizata doar o scurta descriere. Pentru materialele functionale de ambalare exterioara trebuie furnizate informatii suplimentare.

3.2.2.8. Stabilitatea medicamentului finit

a) Trebuie sa fie prezentate in rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite si rezultatele studiilor.

b) Trebuie sa fie prezentate intr-un format corespunzator rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzand informatii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor si validarea acestor proceduri; in cazul vaccinurilor, trebuie sa fie prezentate (unde este cazul) informatii privind stabilitatea cumulativa.

c) Trebuie sa fie furnizate protocolul de stabilitate postautorizare si angajamentul privind stabilitatea.

4. MODULUL 4: RAPOARTE NONCLINICE

4.1. Format si prezentare

Schema generala a modulului 4 este urmatoarea:

- cuprins

- rapoarte de studiu

- Farmacologie:

- farmacodinamie primara

- farmacodinamie secundara

- farmacologia sigurantei

- interactiuni farmacodinamice

- Farmacocinetica:

- metode analitice si rapoarte de validare

- absorbtie

- distributie

- metabolism

- excretie

- interactiuni farmacocinetice (nonclinice)

- alte studii farmacocinetice

- Toxicologie:

- toxicitate dupa doza unica

- toxicitate dupa doze repetate

- genotoxicitate:

- in vitro

- in vivo (incluzand evaluari de sustinere toxico-cinetice)

- Carcinogenitate (potential carcinogen):

- studii pe termen lung

- studii pe termen scurt sau mediu

- alte studii

- Toxicitate asupra dezvoltarii si asupra procesului de reproducere:

- fertilitate si dezvoltare embrionara precoce

- dezvoltare embrio-fetala

- dezvoltare prenatala si postnatala

- studii in care descendentii (animale tinere) sunt tratati si/sau sunt evaluati ulterior

- Toleranta locala

- Alte studii de toxicitate

- antigenitate

- imunotoxicitate

- studii privind mecanismele

- dependenta

- metaboliti

- impuritati

- altele

- Referinte din literatura

4.2. Cuprins: Principii de baza si cerinte

O atentie speciala trebuie acordata urmatoarelor elemente selectate:

(1) Testele farmacologice si toxicologice trebuie sa prezinte:

a) toxicitatea potentiala a produsului si orice efecte toxice periculoase sau nedorite, care pot aparea in conditiile propuse de utilizare la om; acestea trebuie sa fie evaluate in relatie cu conditia patologica implicata;

b) proprietatile farmacologice ale produsului atat in relatie calitativa, cat si cantitativa cu utilizarea propusa la om. Toate rezultatele trebuie sa fie credibile si de aplicabilitate generala. Oricand este cazul, trebuie sa fie folosite proceduri matematice si statistice in proiectarea metodelor experimentale si in evaluarea rezultatelor.

In plus, este necesar ca specialistilor clinicieni sa li se dea informatii despre potentialul terapeutic si toxicologic al produsului.

(2) Pentru medicamentele biologice, cum sunt medicamentele imunologice si medicamentele derivate din plasma sau sange uman, cerintele prezentului modul pot sa fie adaptate pentru produse individuale; de aceea, programul de testare realizat trebuie sa fie justificat de solicitant.

In stabilirea programului de testare, trebuie sa fie luate in considerare urmatoarele:

- toate testele care necesita administrarea repetata a produsului trebuie sa fie concepute pentru a lua in considerare posibila inductie de anticorpi si posibila interferenta cu acestia;

- trebuie sa fie luata in considerare examinarea functiei de reproducere, a toxicitatii embriofetale si perinatale, a potentialului mutagenic si carcinogenic. Cand sunt incriminati alti constituenti decat substantele active, validarea eliminarii lor poate inlocui studiul.

(3) In cazul unui excipient folosit pentru prima data in domeniul farmaceutic trebuie sa fie investigate toxicologia si farmacocinetica acestuia.

(4) Unde exista o posibilitate de degradare semnificativa in timpul pastrarii unui medicament, trebuie sa fie luata in considerare toxicologia produsilor de degradare.

4.2.1. Farmacologie

Studiul de farmacologie trebuie sa urmeze doua directii de abordare:

- in primul rand, actiunile privind utilizarea terapeutica propusa trebuie sa fie investigate si descrise in mod adecvat. Unde este posibil, trebuie sa fie folosite dozarile recunoscute si validate, atat in vivo cat si in vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie sa fie descrise cu astfel de detalii incat sa permita reproducerea lor. Rezultatele trebuie sa fie exprimate in termeni cantitativi, utilizandu-se de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc. Oricand este posibil, trebuie sa fie efectuate comparatii cu datele referitoare la substanta sau substantele cu actiune terapeutica similara;

- in al doilea rand, solicitantul trebuie sa investigheze potentialele efecte farmacodinamice nedorite ale substantei asupra functiilor fiziologice. Aceste investigatii trebuie sa fie realizate la expuneri in domeniul terapeutic si peste acesta. Tehnicile experimentale, daca nu sunt proceduri standard, trebuie sa fie descrise cu astfel de detalii incat sa permita reproducerea lor si investigatorul trebuie sa le stabileasca validitatea. Orice modificare suspectata a raspunsurilor rezultate din administrarea repetata a substantei trebuie sa fie investigata.

Pentru interactiunea farmacodinamica a medicamentului pot fi sugerate teste privind asocierea substantelor active, avandu-se in vedere fie premisele farmacologice, fie indicatiile efectului terapeutic. In primul caz, studiul farmacodinamic trebuie sa demonstreze acele interactiuni care ar putea face asocierea valoroasa in utilizarea terapeutica. In al doilea caz, cand justificarea stiintifica pentru asociere este cautata prin experiment terapeutic, investigarea trebuie sa determine daca efectele asteptate de la asociere pot fi demonstrate la animale si trebuie sa fie investigata cel putin importanta oricaror efecte colaterale.

4.2.2. Farmacocinetica

Farmacocinetica reprezinta studiul evolutiei substantei active si a metabolitilor ei in organism si acopera studiul absorbtiei, distributiei, metabolismului (biotransformarii) si al excretiei acestor substante.

Studiul acestor faze diferite poate fi efectuat, in principal, prin metode fizice, chimice sau biologice, precum si prin observarea activitatii farmacodinamice reale a substantei insesi.

Informatii cu privire la distributie si eliminare sunt necesare in toate cazurile in care astfel de date sunt indispensabile pentru a determina dozajul la om si in cazul substantelor chimioterapice (antibiotice etc.) si al substantelor a caror utilizare depinde de efectele lor nonfarmacodinamice (de exemplu, numerosi agenti de diagnostic etc.).

Pot fi, de asemenea, realizate studii in vitro, cu avantajul folosirii materialului uman pentru comparatie cu materialul animal (de exemplu, legare de proteine, metabolism, interactiune medicament-medicament).

Este necesara investigatia farmacocinetica a tuturor substantelor active. In cazul combinatiilor noi de substante cunoscute, care au fost investigate in acord cu prevederile prezentelor norme si protocoale, studiile farmacocinetice pot sa nu fie cerute, daca testele de toxicitate si experimentarile terapeutice justifica omiterea acestora.

Programul farmacocinetic trebuie sa fie conceput astfel incat sa permita compararea si extrapolarea dintre animal si om.

4.2.3. Toxicologie

a) Toxicitatea dupa doza unica

Testul de toxicitate dupa doza unica se refera la studiul calitativ si cantitativ al reactiilor toxice care pot rezulta dintr-o singura administrare a substantei sau substantelor active continute in medicament, in proportiile si in starea fizico-chimica in care este/sunt efectiv prezenta/prezente in produsul respectiv.

Testul de toxicitate dupa doza unica trebuie sa fie realizat in acord cu ghidurile relevante publicate de EMEA.

b) Toxicitatea dupa doze repetate

Testele de toxicitate dupa doze repetate sunt concepute pentru a pune in evidenta orice modificari fiziologice si/sau anatomopatologice induse de administrarea repetata a unei substante active sau a unei combinatii de substante active care se examineaza si pentru a determina modul in care aceste modificari sunt legate de dozaj.

In general este recomandabil sa se efectueze doua teste: unul pe termen scurt, cu o durata de doua pana la patru saptamani si celalalt pe termen lung. Durata celui din urma depinde de conditiile administrarii clinice. Scopul sau este descrierea potentialelor efecte adverse carora trebuie sa li se acorde atentie in studiile clinice. Durata este definita in ghidurile relevante publicate de EMEA.

c) Genotoxicitatea

Obiectivele studiului privind potentialul mutagenic si clastogenic sunt punerea in evidenta a modificarilor pe care le poate cauza o substanta in materialul genetic al indivizilor sau al celulelor. Substantele mutagene pot prezenta un risc pentru sanatate, intrucat expunerea la o substanta mutagena prezinta riscul inducerii mutatiei in celulele de reproducere, cu posibilitatea de dereglari ereditare si cu riscul mutatiilor somatice, incluzandu-le pe cele care conduc la cancer. Aceste studii sunt obligatorii pentru orice substanta noua.

d) Potentialul carcinogenic

In mod normal trebuie sa fie solicitate teste care sa evidentieze efectele carcinogenice:

1. aceste studii trebuie sa fie efectuate pentru orice medicament a carui utilizare clinica asteptata este pentru o perioada prelungita din viata unui pacient fie intr-o maniera continua, fie intr-o maniera repetata intermitent;

2. aceste studii sunt recomandate pentru acele medicamente pentru care exista ingrijorare cu privire la potentialul lor carcinogenic, de exemplu pentru produse din aceeasi clasa sau cu structura similara ori pentru dovezile din studiile de toxicitate dupa doza repetata;

3. nu sunt necesare studii pentru compusii care sunt neechivoc genotoxici, intrucat se presupune ca ei sunt carcinogeni transspecii, implicand un risc la om. Daca un astfel de medicament este destinat sa fie administrat ca tratament de lunga durata la om, poate fi necesar un studiu pe termen lung pentru detectarea efectelor tumorigene precoce.

e) Toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii

Investigarea unei posibile deteriorari a functiei de reproducere la masculi sau la femele, precum si a efectelor nocive asupra urmasilor trebuie sa fie efectuata prin teste adecvate.

Aceste teste cuprind studii ale efectului asupra functiei de reproducere la masculi sau la femele la varsta adulta, studii ale efectelor toxice si teratogene in toate etapele de dezvoltare de la conceptie la maturitatea sexuala, precum si efectele latente, cand medicamentul supus investigarii este administrat la femei in timpul sarcinii.

Omiterea acestor studii trebuie sa fie justificata in mod adecvat.

In functie de utilizarea indicata pentru medicament, pot fi justificate studii suplimentare care sa se adreseze dezvoltarii, atunci cand medicamentul se administreaza copiilor.

Studiile de toxicitate embriofetala trebuie sa fie efectuate in mod normal pe doua specii de mamifere, dintre care una trebuie sa fie alta decat o specie de rozatoare. Studiile peri - si postnatale trebuie sa fie conduse pe cel putin una dintre specii. Daca se cunoaste ca metabolismul unui medicament pe anumite specii este similar cu cel al omului, se recomanda sa se includa acele specii. Se recomanda, de asemenea, ca una dintre specii sa fie aceeasi cu una dintre speciile utilizate in studiile de toxicitate dupa doze repetate.

Atunci cand se stabileste proiectul studiului trebuie sa fie luat in considerare nivelul de cunoastere stiintifica din momentul in care a fost depusa cererea.

f) Toleranta locala

Scopul studiilor de toleranta locala este de a stabili daca medicamentele (atat substantele active, cat si excipientii) sunt tolerate la locurile din organism care pot veni in contact cu medicamentul, ca rezultat al administrarii lui pentru utilizare clinica. Strategia de testare trebuie sa fie stabilita astfel incat orice efecte mecanice ale actiunii de administrare sau ale actiunilor pur fizico-chimice ale produsului sa poata fi diferentiate de cele toxicologice sau farmacodinamice.

Testarea tolerantei locale trebuie sa fie condusa cu preparatul in curs de dezvoltare pentru utilizare la om, folosindu-se vehiculul si/sau excipientii in tratarea grupului/grupurilor de control. Cand este necesar trebuie sa fie incluse substante de control/referinta pozitive.

Proiectul testelor de toleranta locala (alegerea speciilor, durata, frecventa si calea de administrare a dozelor) depinde de problema de investigat si de conditiile propuse pentru administrarea in studiile clinice. Reversibilitatea leziunilor locale trebuie efectuata acolo unde are relevanta.

Studiile pe animale pot fi substituite de teste in vitro validate, cu conditia ca rezultatele testelor sa fie de calitate si utilitate comparabile in vederea evaluarii sigurantei.

Potentialul de sensibilizare al substantelor chimice care se aplica pe piele (de exemplu, cutanat, rectal, vaginal) trebuie sa fie evaluat pe cel putin unul dintre sistemele de testare disponibile in mod curent (determinarea pe cobai sau testul ganglionului limfatic local).

5. MODULUL 5: RAPOARTE DE STUDIU CLINIC

5.1. Format si prezentare

Schema generala a modulului 5 este urmatoarea:

- cuprinsul rapoartelor studiilor clinice

- lista tuturor studiilor clinice in forma tabelara

- rapoartele studiilor clinice

- Rapoartele studiilor biofarmaceutice:

- rapoartele studiilor de biodisponibilitate

- rapoartele studiilor comparative de biodisponibilitate si de bioechivalenta

- rapoartele studiilor corelatiei in vitro - in vivo

- rapoartele metodelor bioanalitice si analitice

- Rapoartele studiilor din domeniul farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane:

- rapoartele studiilor privind legarea de proteinele plasmatice

- rapoartele studiilor de metabolism hepatic si interactiune

- rapoartele studiilor care utilizeaza alte biomateriale umane

- Rapoartele studiilor de farmacocinetica pe om:

- rapoartele studiilor de farmacocinetica pe subiecti sanatosi si de tolerabilitate initiala

- rapoartele studiilor de farmacocinetica pe pacienti si de tolerabilitate initiala

- rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului intrinsec

- rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului extrinsec

- rapoartele studiilor de farmacocinetica populatiei

- Rapoartele studiilor de farmacodinamie pe om:

- rapoartele studiilor de farmacodinamie si farmacocinetica/farmacodinamie pe subiecti sanatosi

- rapoartele studiilor de farmacodinamie si farmacocinetica/farmacodinamie pe pacienti

- Rapoartele studiilor de eficacitate si siguranta:

- rapoartele privind studiile clinice controlate pertinente pentru indicatia revendicata

- rapoartele privind studiile clinice necontrolate

- rapoartele privind analizele datelor rezultate din mai mult de un studiu, incluzand orice analize formale integrate, metaanalize si analize de legatura

- alte rapoarte de studiu

- Rapoarte ale experientei postautorizare

- Referinte din literatura

5.2. Cuprins: principii de baza si cerinte

O atentie speciala trebuie acordata urmatoarelor elemente selectate:

a) informatiile clinice care trebuie prezentate potrivit art. 702 alin. (4) lit. j) si l) din Legea nr. 95/2006, trebuie sa asigure formarea unei opinii suficient de bine fondate si valide din punct de vedere stiintific care sa sustina daca medicamentul satisface criteriile care reglementeaza acordarea autorizatiei de punere pe piata. In consecinta, o cerinta esentiala este ca rezultatele tuturor studiilor clinice sa fie comunicate, atat cele favorabile, cat si cele nefavorabile;

b) studiile clinice trebuie sa fie precedate intotdeauna de teste farmacologice si toxicologice adecvate, efectuate pe animale in acord cu cerintele modulului 4 din prezentele norme si protocoale. Investigatorul trebuie sa se familiarizeze cu concluziile studiilor farmacologice si toxicologice si de aceea solicitantul trebuie sa ii furnizeze acestuia cel putin brosura investigatorului, constand din toate informatiile relevante cunoscute inainte de lansarea unui studiu clinic, incluzand date chimice, farmaceutice si biologice, date toxicologice, farmacocinetice si farmacodinamice pe animale si rezultatele studiilor clinice precoce, cu date adecvate care sa justifice natura, marimea si durata studiului propus; la cerere, trebuie prezentate rapoarte farmacologice si toxicologice complete. Pentru materialele de origine umana sau animala trebuie sa fie angajate toate mijloacele necesare asigurarii sigurantei privind transmiterea agentilor infectiosi inainte de inceperea unui studiu;

c) detinatorii autorizatiei de punere pe piata trebuie sa ia masurile necesare ca documentele esentiale ale studiului clinic (inclusiv formularele raportului de caz), altele decat dosarele medicale ale subiectilor, sa fie pastrate de proprietarii datelor:

- pentru cel putin 15 ani de la terminarea sau intreruperea studiului; sau

- pentru cel putin 2 ani de la acordarea ultimei autorizatii de punere pe piata in Romania sau in Comunitatea Europeana si atunci cand nu exista cereri de autorizare depuse sau proiectate a fi depuse in Comunitatea Europeana; sau

- pentru cel putin 2 ani de la intreruperea oficiala a dezvoltarii clinice a produsului pentru investigatie clinica.

Dosarele medicale ale subiectilor trebuie sa fie pastrate in acord cu legislatia aplicabila si cu perioada maxima permisa de spital, institutie sau de practica privata.

Documentele pot fi pastrate pentru o perioada mai lunga, daca acest lucru este impus de normele legale aplicabile sau prin acord cu sponsorul. Este responsabilitatea sponsorului sa informeze spitalul, institutia sau practica privata despre momentul cand nu mai este necesar sa fie pastrate aceste documente.

Sponsorul sau proprietarul datelor trebuie sa pastreze toata documentatia apartinand studiului atat timp cat produsul este autorizat. Aceasta documentatie trebuie sa contina: protocolul incluzand argumentele, obiectivele si proiectarea statistica si metodologia studiului, cu conditiile in care este realizat si condus si detaliile produsului pentru investigatie clinica, produsului de referinta si/sau placebo utilizat; procedurile standard de operare; toate opiniile scrise privind protocolul si procedurile; brosura investigatorului; formularele raportului de caz privind fiecare subiect al studiului; raportul final; certificatul sau certificatele de audit, daca sunt disponibile. Raportul final trebuie sa fie pastrat de sponsor sau de proprietarul subsecvent o perioada de 5 ani dupa ce medicamentul nu mai este autorizat.

In plus, pentru studiile conduse in Romania sau in Comunitatea Europeana, detinatorul autorizatiei de punere pe piata trebuie sa faca toate aranjamentele necesare pentru arhivarea documentatiei in acord cu prevederile Directivei 2001/20/EC transpuse in Romania prin ordine ale ministrului sanatatii publice si ale ghidurilor detaliate privind implementarea ei.

Orice schimbare a proprietarului datelor trebuie sa fie sustinuta cu documente.

Toate datele si documentele trebuie sa fie disponibile daca sunt cerute de autoritatile relevante;

d) informatiile fiecarui studiu clinic trebuie sa contina suficiente detalii pentru a permite sa se faca o judecata obiectiva:

- protocolul incluzand argumentele, obiectivele si proiectarea statistica, precum si metodologia studiului, cu precizarea conditiilor in care este realizat si condus, si detalii ale produsului pentru investigatie clinica folosit;

- certificatul sau certificatele de audit daca sunt disponibile;

- lista investigatorului/investigatorilor si pentru fiecare investigator trebuie sa se prezinte numele, adresa, functiile, calificarile si activitatile clinice, statul unde a fost realizat studiul clinic, ansamblul informatiilor cu privire la fiecare pacient, incluzand formularele raportului de caz pentru fiecare subiect al studiului;

- raportul final semnat de investigator si, pentru studiile multicentrice, de toti investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal);

e) informatiile studiilor clinice la care s-a facut referire anterior trebuie sa fie prezentate Agentiei Nationale a Medicamentului. Totusi, in acord cu Agentia Nationala a Medicamentului, solicitantul poate omite o parte din aceste informatii. Documentatia completa trebuie sa fie furnizata imediat Agentiei Nationale a Medicamentului, la cerere.

In concluziile lui privind dovezile experimentale, investigatorul trebuie sa exprime o opinie privind siguranta produsului in conditii normale de utilizare, toleranta, eficacitatea lui si orice informatii utile legate de indicatii si contraindicatii, dozaj si durata medie a tratamentului, precum si orice precautii speciale care trebuie luate in timpul tratamentului si simptomele clinice ale supradozajului. La raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima in concluziile lui, in numele tuturor centrelor, o opinie privind siguranta si eficacitatea medicamentului investigat;

f) observatiile clinice trebuie sa fie rezumate pentru fiecare studiu, indicandu-se:

1. numarul si sexul subiectilor tratati;

2. selectia si distributia dupa varsta a grupului de pacienti de investigat si testele comparative;

3. numarul de pacienti retrasi prematur din studii si motivele acestei retrageri;

4. daca au fost realizate studii controlate in conditiile de mai sus, situatiile cand grupul de control:

- nu a primit niciun tratament;

- a primit placebo;

- a primit alt medicament cu efect cunoscut;

- a primit alt tratament decat terapia cu medicamente;

5. frecventa reactiilor adverse observate;

6. detalii privind pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu varstnici, copii, femei in timpul sarcinii ori menstruatiei, sau a caror conditie fiziologica ori patologica solicita o atentie speciala;

7. parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii si rezultatele in termenii acestor parametri;

8. o evaluare statistica a rezultatelor cand aceasta este ceruta de proiectarea studiilor si de factorii variabili implicati;

g) in plus, investigatorul trebuie sa prezinte intotdeauna observatiile lui cu privire la:

1. orice semne de obisnuinta, dependenta sau dificultate in dezobisnuirea pacientilor de medicament;

2. orice interactiuni care au fost observate cu alte medicamente administrate concomitent;

3. criteriile care au determinat excluderea unor pacienti din studiu;

4. orice deces care a aparut in studiu sau in perioada urmatoare;

h) informatiile referitoare la o noua combinatie de substante medicamentoase trebuie sa fie identice cu cele cerute pentru medicamentele noi si trebuie sa demonstreze siguranta si eficacitatea combinatiei;

i) omisiunea totala sau partiala a datelor trebuie sa fie explicata. Daca apar rezultate neasteptate in timpul studiului, ulterior trebuie sa fie intreprinse noi teste preclinice toxicologice si farmacologice si revizuite in consecinta;

j) daca medicamentul este destinat administrarii pe termen lung, trebuie sa fie prezentate informatii cu privire la orice modificare a actiunii farmacologice ca urmare a administrarii in doze repetate, precum si a stabilirii dozajului pe termen lung.

5.2.1. Rapoartele studiilor biofarmaceutice

Trebuie sa fie prezentate rapoartele studiilor de biodisponibilitate, biodisponibilitate comparata, de bioechivalenta, rapoartele privind studiul corelatiei in vitro si in vivo si metodele bioanalitice si analitice.

In plus, trebuie sa se intreprinda o evaluare a biodisponibilitatii atunci cand este necesar sa se demonstreze bioechivalenta pentru medicamentele la care face referire art. 704 alin. (1) si (2) din Legea nr. 95/2006.

5.2.2. Rapoartele studiilor apartinand farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane

In prezentele norme si protocoale, biomateriale umane inseamna orice proteine, celule, tesuturi si materiale inrudite, derivate din surse umane, care sunt folosite in vitro sau ex vivo pentru determinarea proprietatilor farmacocinetice ale substantelor medicamentoase.

In aceasta privinta, trebuie sa fie prezentate rapoartele studiului de legare de proteine plasamatice, studiile de metabolism hepatic si de interactiune a substantei active si studiile care folosesc alte biomateriale umane.

5.2.3. Rapoartele studiilor de farmacocinetica la om

a) Trebuie sa fie descrise urmatoarele caracteristici farmacocinetice:

- absorbtie (viteza si intensitate);

- distributie;

- metabolism;

- excretie.

Trebuie sa fie descrise caracteristicile semnificative clinic, incluzand implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj, in special pentru pacientii cu risc, si diferentele dintre speciile umane si animale folosite in studiile clinice.

In plus fata de studiile farmacocinetice standard multiproba, analizele farmacocinetice populationale bazate pe prelevare disperata in timpul studiilor clinice pot, de asemenea, sa trateze chestiuni referitoare la contributiile factorilor intrinseci si extrinseci la variabilitatea relatiei doza-ra spuns farmacocinetic. Trebuie sa fie prezentate rapoartele studiilor farmacocinetice si de tolerabilitate initiala pe subiecti sanatosi si pe pacienti, rapoartele studiilor farmacocinetice pentru evaluarea efectelor factorilor intrinseci si extrinseci si rapoartele studiilor farmacocinetice populationale.

b) Daca medicamentul este in mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie sa fie prezentate informatii despre testele de administrare comuna efectuate pentru a demonstra modificarea posibila a actiunii farmacologice.

Trebuie sa fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanta activa si alte medicamente sau substante.

5.2.4. Rapoartele studiilor de farmacodinamie la om

a) Actiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea va fi demonstrata incluzand:

- relatia doza-raspuns si durata ei in timp;

- justificarea dozajului si a conditiilor de administrare;

- modul de actiune, daca este posibil.

Actiunea farmacodinamica nelegata de eficacitate trebuie sa fie descrisa.

Demonstrarea efectelor farmacodinamice la om nu poate fi suficienta in sine pentru a justifica concluziile privind orice potential efect terapeutic specific.

b) Daca medicamentul este in mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie sa fie prezentate informatii despre testele de administrare comuna efectuate pentru a demonstra modificarea posibila a actiunii farmacologice.

Trebuie sa fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanta activa si alte medicamente sau substante.

5.2.5. Rapoartele studiilor de eficacitate si siguranta

5.2.5.1. Rapoartele studiilor clinice controlate, aferente indicatiei revendicate

In general, studiile clinice trebuie sa fie efectuate ca "studii clinice controlate", daca este posibil randomizate, si, dupa cum este cazul, versus placebo si versus un medicament stabilit cu valoare terapeutica dovedita; orice alta metodologie de lucru trebuie sa fie justificata. Tratamentul grupurilor de control poate varia de la caz la caz si poate depinde, de asemenea, de consideratiile etice si de aria terapeutica; astfel, se poate ca in anumite cazuri, sa fie mai pertinent sa se compare eficacitatea unui nou medicament cu aceea a unui medicament stabilit cu valoare terapeutica dovedita decat cu efectul placebo.

(1) In masura in care este posibil, in special in studiile in care efectul unui medicament nu poate fi masurat obiectiv, vor fi luate masuri pentru a se evita subiectivismul, incluzandu-se metode de randomizare si de aplicare a procedeului "orb".

(2) Protocolul studiului trebuie sa includa o descriere completa a metodelor statistice de utilizat, numarul si motivele pentru includerea de pacienti (incluzand calcularea puterii studiului), nivelul de semnificatie care trebuie folosit si o descriere a unitatii statistice. Masurile luate pentru evitarea subiectivismului, in special metodele de randomizare, trebuie sa fie sustinute cu documente. Includerea unui numar mare de subiecti intr-un studiu nu trebuie sa fie considerat ca un substituient adecvat pentru un studiu controlat corespunzator.

Datele de siguranta trebuie sa fie revizuite luandu-se in considerare ghidurile publicate de Comisia Europeana si acordandu-se atentie speciala evenimentelor care conduc la modificarea dozei sau la necesitatea unui tratament concomitent, reactiilor adverse grave, reactiilor care conduc la retragere si deceselor. Trebuie sa fie identificati orice pacienti sau grupuri de pacienti cu risc crescut si trebuie sa li se acorde o atentie speciala pacientilor potential vulnerabili care pot sa fie prezenti in numar mic, de exemplu copii, femei insarcinate, varstnici vulnerabili, oameni cu anomalii marcante ale metabolismului sau excretiei etc. Trebuie sa fie descrisa implicatia evaluarii sigurantei pentru posibilele utilizari ale medicamentului.

5.2.5.2. Rapoartele studiilor clinice necontrolate de analiza a datelor din mai mult de un studiu si alte rapoarte de studii clinice

Aceste rapoarte trebuie sa fie prezentate.

5.2.6. Rapoarte ale experientei postautorizare

Daca medicamentul este deja autorizat in tari terte, trebuie sa fie prezentate informatii referitoare la reactiile adverse ale medicamentului implicat si ale medicamentelor care contin aceeasi sau aceleasi substante active, in relatie cu ratele de utilizare, daca este posibil.

5.2.7. Formularele rapoartelor de caz si listele individuale de pacienti

In acord cu ghidul relevant publicat de EMEA, cand se prezinta formularele raportului de caz si listarile datelor individuale ale pacientilor, acestea trebuie sa fie furnizate si prezentate in aceeasi ordine ca in rapoartele studiului clinic si sa fie indexat studiul.

 

PARTEA a II-a

Dosare specifice de autorizare de punere pe piata

si cerinte specifice

 

Unele medicamente prezinta caracteristici specifice, astfel incat toate cerintele dosarului de autorizare de punere pe piata, astfel cum sunt formulate in partea I a prezentelor norme si protocoale, trebuie sa fie adaptate. Pentru a lua in considerare aceste situatii particulare, solicitantul trebuie sa faca o prezentare adecvata si adaptata a dosarului.

1. Medicamente cu utilizare medicala bine stabilita

Pentru medicamente a/ale caror substanta/substante activa/active are/au utilizare medicala bine stabilita, la care se face referire in art. 705 din Legea nr. 95/2006, cu eficacitate recunoscuta si un nivel de siguranta acceptabil, se aplica urmatoarele reguli specifice:

Solicitantul trebuie sa depuna modulele 1-3, astfel cum sunt descrise in partea I din prezentele norme si protocoale.

Pentru modulele 4 si 5 se prezinta o bibliografie stiintifica detaliata, referitoare la caracteristicile nonclinice si clinice.

Trebuie sa se aplice urmatoarele norme si protocoale specifice pentru a demonstra utilizarea medicala bine stabilita:

a) Factorii care trebuie sa fie luati in considerare pentru a stabili o utilizare medicala bine stabilita a componentelor unui medicament sunt:

- perioada de timp in care o substanta a fost folosita;

- aspectele cantitative ale folosirii substantei;

- gradul de interes stiintific in folosirea substantei (reflectata in literatura stiintifica publicata); si

- coerenta evaluarilor stiintifice.

De aceea pot fi necesare perioade diferite pentru stabilirea utilizarii medicale bine stabilite a diferitelor substante. Totusi, perioada ceruta pentru determinarea unei utilizari medicale bine stabilite a unui component al unui medicament nu trebuie sa fie inferioara unui deceniu de la prima utilizare sistematica si documentata a acelei substante ca medicament in Romania si in Comunitatea Europeana.

b) Documentatia depusa de solicitant trebuie sa acopere toate aspectele evaluarii sigurantei si/sau eficacitatii si trebuie sa includa sau sa se refere la o recenzie a literaturii relevante, luand in considerare studiile pre- si postautorizare si literatura stiintifica publicata privind experienta sub forma studiilor epidemiologice si, in special, a studiilor epidemiologice comparative. Trebuie sa fie comunicata toata documentatia, atat cea favorabila, cat si cea nefavorabila. Referitor la prevederile pentru utilizarea medicala bine stabilita, este necesar in mod special sa se precizeze faptul ca referirea bibliografica la alte surse de dovezi (studii postautorizare, studii epidemiologice etc.), si nu doar datele referitoare la teste si studii, pot servi drept o dovada valida a sigurantei si eficacitatii unui produs, daca in cerere se explica si se justifica satisfacator folosirea acestor surse de informatii.

c) O atentie speciala trebuie acordata oricaror informatii care lipsesc si trebuie sa se justifice de ce poate fi sustinuta demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranta si/sau eficacitate, desi anumite studii lipsesc.

d) Prezentarile nonclinice si/sau clinice trebuie sa explice relevanta oricaror date utilizate care privesc un produs diferit de produsul care se intentioneaza a fi autorizat in vederea punerii pe piata. Trebuie sa se judece daca produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul pentru care s-a facut cerere de autorizare de punere pe piata, in ciuda diferentelor existente.

e) Experienta postautorizare cu alte produse care contin aceleasi componente are o importanta speciala si solicitantul trebuie sa puna un accent deosebit pe acest aspect.

2. Medicamente generice

a) Cererile bazate pe prevederile art. 707 din Legea nr. 95/2006 trebuie sa contina datele descrise in modulele 1-3 ale partii I a prezentelor norme si protocoale, cu conditia ca detinatorul autorizatiei originale de punere pe piata sa ii fi acordat consimtamantul solicitantului pentru referire la continutul modulelor 4 si 5.

b) Cererile bazate pe prevederile art. 704 alin. (1) si (2) din Legea nr. 95/2006 (medicamente generice) trebuie sa contina datele descrise in modulele 1-3 ale partii I a prezentelor norme si protocoale, precum si datele care arata biodisponibilitatea si bioechivalenta cu medicamentul de referinta, cu conditia ca ultimul sa nu fie un produs biologic.

Pentru aceste produse prezentarile nonclinice/clinice trebuie sa se concentreze in mod deosebit pe urmatoarele elemente:

- bazele pentru revendicarea similaritatii esentiale;

- un rezumat al impuritatilor prezente in seriile substantei/substantelor active, precum si in medicamentul finit (si, unde sunt relevanti, produsii de degradare care apar in timpul pastrarii), cum s-a propus pentru utilizare la produsul care se autorizeaza in vederea punerii pe piata, impreuna cu evaluarea acelor impuritati;

- o evaluare a studiilor de bioechivalenta sau o justificare pentru faptul ca nu au fost efectuate studii in acord cu Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei;

- o actualizare a literaturii publicate, relevanta pentru substanta si pentru cererea prezentata. Se poate considera acceptabila pentru acest scop adnotarea articolelor cu recenzii din jurnale stiintifice;

- fiecare revendicare din rezumatul caracteristicilor produsului, necunoscuta sau dedusa din proprietatile medicamentului si/sau ale grupului sau terapeutic, trebuie discutata in prezentarile nonclinice/clinice si demonstrata din literatura publicata si/sau studiile aditionale;

- daca este cazul, atunci cand revendica similaritatea esentiala, solicitantii trebuie sa prezinte date aditionale pentru a demonstra echivalenta proprietatilor de siguranta si eficacitate ale diferitelor saruri, esteri sau derivati ai unei substante active autorizate.

3. Date suplimentare cerute in situatii specifice

Cand substanta activa a unui medicament generic contine aceeasi entitate terapeutica ca si produsul de referinta asociat cu un complex/derivat de saruri/esteri diferite/diferiti, trebuie sa se prezinte dovada care sa demonstreze ca nu exista nicio modificare in farmacocinetica entitatii, farmacodinamica si/sau in toxicitatea acesteia, care ar putea schimba profilul de siguranta/eficacitate.

Cand un medicament este destinat unei utilizari terapeutice diferite sau este prezentat intr-o forma farmaceutica diferita ori pentru a fi administrat pe cai diferite sau in doze diferite ori cu o posologie diferita, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice si farmacologice adecvate si/sau ale studiilor clinice, conform prevederilor art. 704 alin. (3) din Legea nr. 95/2006.

4. Medicamente biologice similare

Prevederile art. 704 alin. (1) si (2) din Legea nr. 95/2006 pot sa fie insuficiente in cazul medicamentelor biologice. Daca informatiile cerute in cazul medicamentelor generice nu permit demonstrarea naturii similare a doua medicamente biologice, trebuie sa fie prezentate date suplimentare, in special profilul toxicologic si clinic, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006.

Cand un medicament biologic, astfel cum este definit in partea I paragraful 3.2 din prezentele norme si protocoale, care se refera la un medicament original caruia i s-a acordat o autorizatie de punere pe piata in Romania sau in Comunitatea Europeana, este depus pentru autorizare de punere pe piata de catre un solicitant independent dupa expirarea perioadei de protectie a datelor, se aplica urmatoarea abordare, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006:

- informatiile care trebuie furnizate nu se limiteaza la modulele 1-3 (date farmaceutice, chimice si biologice), suplimentate cu date de biodisponibilitate si bioechivalenta. Tipul si cantitatea de date suplimentare (adica date toxicologice si alte date nonclinice si date clinice relevante) trebuie hotarate de la caz la caz, in acord cu ghidurile stiintifice relevante;

- datorita diversitatii medicamentelor biologice, necesitatea prezentarii unor studii identificate, prevazute in modulele 4 si 5, va fi sustinuta de Agentia Nationala a Medicamentului, luandu-se in considerare caracteristica specifica a fiecarui medicament.

Principiile generale care trebuie aplicate sunt tratate intr-un ghid publicat de EMEA, care ia in considerare caracteristicile medicamentului biologic implicat. In cazul in care un medicament de referinta autorizat are mai mult de o indicatie, eficacitatea si siguranta medicamentului revendicat a fi similar trebuie sa fie justificate sau, daca este necesar, demonstrate separat pentru fiecare dintre indicatiile revendicate.

5. Medicamente in combinatie fixa

Cererile bazate pe art. 706 din Legea nr. 95/2006 se refera la medicamente noi, care contin cel putin doua substante active ce nu au fost autorizate anterior ca un medicament in combinatie fixa.

Pentru acest tip de cereri trebuie prezentat un dosar complet (cu modulele 1-5). Unde este cazul trebuie furnizate informatii privind locurile de fabricatie si evaluarea de siguranta a agentilor adventitiali.

6. Documentatie pentru cereri de autorizare in situatii exceptionale

Atunci cand, asa cum se prevede in art. 727 din Legea nr. 95/2006, solicitantul poate demonstra ca nu este posibil sa prezinte date complete privind eficacitatea si siguranta in conditii normale de utilizare, deoarece:

- indicatiile pentru care produsul in discutie este destinat sunt intalnite atat de rar incat in mod rezonabil nu este de asteptat ca solicitantul sa prezinte dovezi complete; sau

- la nivelul actual de cunoastere stiintifica nu pot fi prezentate informatii complete; sau

- poate fi contra principiilor general acceptate ale eticii medicale sa se colecteze asemenea informatii, autorizatia de punere pe piata poate fi acordata, sub rezerva asumarii de catre detinatorul autorizatiei de punere pe piata a anumitor obligatii specifice.

Aceste obligatii pot include urmatoarele:

- solicitantul trebuie sa finalizeze un program identificat de studii intr-o perioada specificata de Agentia Nationala a Medicamentului, ale carui rezultate trebuie sa formeze baza pentru o reevaluare a profilului risc-beneficiu;

- medicamentul in discutie poate fi eliberat numai pe baza de prescriptie medicala si poate, in anumite cazuri, sa fie administrat numai sub stricta supraveghere medicala, posibil intr-un spital, si, in cazul unui produs radiofarmaceutic, numai de o persoana autorizata;

- prospectul si orice informatie medicala vor atrage medicului atentia despre faptul ca informatiile disponibile privind medicamentul in discutie sunt inca inadecvate in anumite privinte specificate.

7. Cereri mixte pentru autorizarea de punere pe piata

Cererile mixte pentru autorizarea de punere pe piata sunt cererile bazate pe dosarele de autorizare de punere pe piata in care modulul 4 si/sau 5 constau intr-o combinatie de rapoarte ale studiilor nonclinice si/sau clinice limitate, efectuate de solicitant, si in referinte bibliografice. Toate celelalte module sunt in acord cu structura descrisa in partea I a prezentelor norme si protocoale. Agentia Nationala a Medicamentului accepta formatul prezentat de solicitant, de la caz la caz.

 

PARTEA a III-a

Medicamente speciale

 

Prezenta parte formuleaza cerintele specifice corelate cu natura medicamentelor identificate.

1. Medicamente biologice

1.1. Medicamente derivate din plasma

Pentru medicamentele derivate din sangele uman sau din plasma si prin derogare de la prevederile modulului 3, cerintele dosarului, mentionate in Informatiile privind materiile de start si materiile prime pentru materiile de start pe baza de sange uman/plasma, pot fi inlocuite de catre un dosar standard al plasmei (DSP), certificat in acord cu prezenta parte.

a) Principii

In intelesul prezentelor norme si protocoale, termenii enumerati in continuare au urmatoarele semnificatii:

- Dosarul standard al plasmei (DSP) este o documentatie de sine statatoare, separata de dosarul de autorizare de punere pe piata, care furnizeaza toate informatiile relevante detaliate privind caracteristicile intregii plasme umane folosite ca material de start si/sau materie prima pentru fabricatia fractiilor intermediare sau subfractiilor, constituientii excipientilor si substanta sau substantele active, care sunt parte a medicamentelor sau a dispozitivelor medicale la care se refera Directiva 2000/70/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 16 noiembrie 2000, care amendeaza Directiva Consiliului 93/42/CE cu privire la dispozitivele medicale*12), transpusa in Romania prin Legea nr. 176/2000, in ceea ce priveste dispozitivele medicale care incorporeaza derivati stabili din sange uman sau plasma umana;

-------

*12) JO L 313 din 13 decembrie 2000, p.22

 

- orice centru sau stabiliment pentru fractionarea/ procesarea plasmei umane trebuie sa pregateasca si sa pastreze actualizat setul de informatii relevante detaliate la care se face referire in DSP;

- DSP trebuie depus la EMEA de catre solicitantul unei autorizatii de punere pe piata sau la Agentia Nationala a Medicamentului de catre detinatorul autorizatiei de punere pe piata. Cand solicitantul sau detinatorul autorizatiei de punere pe piata difera de detinatorul DSP, DSP trebuie sa fie pus la dispozitie solicitantului sau detinatorului autorizatiei de punere pe piata pentru depunerea la EMEA sau la Agentia Nationala a Medicamentului. In orice caz, solicitantul sau detinatorul autorizatiei de punere pe piata trebuie sa aiba responsabilitatea medicamentului;

- Agentia Nationala a Medicamentului, cand evalueaza cererea de autorizare de punere pe piata, trebuie sa astepte ca EMEA sa emita certificatul inainte sa decida in privinta cererii;

- orice dosar de autorizare de punere pe piata, care contine un component derivat din plasma umana, trebuie sa se refere la DSP corespunzator plasmei folosite ca material de start/materie prima.

b) Cuprins

In acord cu prevederile art. 821 si 822 din Legea nr. 95/2006, care se refera la cerintele pentru donatori si pentru testarea donarii, DSP trebuie sa includa informatii privind plasma folosita ca material de start/materie prima, in special referitoare la:

1. Originea plasmei:

(i) informatii cu privire la centrele sau la stabilimentele in care se efectueaza colectarea sangelui/plasmei, incluzand inspectia si aprobarea, precum si datele epidemiologice cu privire la infectiile transmisibile prin sange;

(ii) informatii cu privire la centrele sau la stabilimentele in care se testeaza donarile si amestecurile de plasma, incluzand situatia referitoare la inspectie si autorizare;

(iii) criteriile de selectie/excludere pentru donatorii de sange/plasma;

(iv) sistemul existent care asigura trasabilitatea caii fiecarei donari de la stabilimentul de colectare a sangelui/plasmei pana la produsul finit si viceversa.

2. Calitatea si siguranta plasmei:

(i) conformitatea cu monografiile Farmacopeii Europene;

(ii) testarea donarilor de sange/plasma si a amestecurilor pentru agenti infectiosi, incluzand informatii cu privire la metodele de testare si, in cazul amestecurilor de plasma, datele de validare cu privire la testele folosite;

(iii) caracteristicile tehnice ale pungilor pentru sange si pentru colectarea plasmei, incluzand informatii cu privire la solutiile anticoagulante folosite;

(iv) conditiile de pastrare si transport al plasmei;

(v) procedurile pentru orice pastrare in inventar si/sau perioada de carantina;

(vi) caracterizarea amestecului de plasma.

3. Sistemul existent intre fabricantul medicamentului derivat din plasma si/sau fractionatorul/procesatorul de plasma, pe de o parte, si centrele ori stabilimentele de colectare de sange/plasma si/sau testare, pe de alta parte, care defineste conditiile interactiunii lor si specificatiile agreate de acestia.

In plus, DSP va furniza o lista a medicamentelor pentru care DSP este valid, daca medicamentelor li s-a acordat o autorizatie de punere pe piata sau sunt in proces de a li se acorda o asemenea autorizatie, incluzand medicamentele la care face referire art. 2 din Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European si a Comisiei privind implementarea bunei practici in desfasurarea studiilor clinice pentru medicamente de uz uman, transpusa in Romania prin ordin al ministrului sanatatii publice.

c) Evaluare si certificare:

- pentru medicamentele care nu sunt inca autorizate, solicitantul autorizatiei de punere pe piata trebuie sa depuna un dosar complet la Agentia Nationala a Medicamentului, care trebuie sa fie insotit de un DSP separat, cand nu exista deja unul;

- DSP este supus unei evaluari stiintifice si tehnice efectuate de EMEA. O evaluare pozitiva conduce la un certificat de conformitate cu legislatia Comunitatii Europene a DSP, care este insotit de raportul de evaluare. Certificatul emis are aplicabilitate in Romania si in Comunitatea Europeana;

- DSP trebuie actualizat si recertificat anual;

- modificarile subsecvente introduse la termenii DSP trebuie sa urmeaze procedura de evaluare formulata in Regulamentul Comisiei nr. 542/95/CE referitor la examinarea variatiilor la termenii unei autorizatii de punere pe piata*13), intrand in sfera Regulamentului Consiliului nr. 2.309/93/CEE din 22 iulie 1993, care instituie procedurie comunitare pentru autorizarea si supravegherea medicamentelor de uz uman si veterinar si infiinteaza EMEA. Conditiile pentru evaluarea acestor modificari sunt formulate in Regulamentul nr. 1.085/2003/CE;

--------

*13) JO L 55 din 11 martie 1995, p. 15.

 

- ca o a doua etapa fata de formularile din paragrafele 1-4 ale prezentei litere, Agentia Nationala a

Medicamentului trebuie sa ia in considerare certificarea, recertificarea sau variatia DSP privind medicamentul/ medicamentele de uz uman;

- prin derogare de la prevederile paragrafului 2 al prezentei litere (Evaluare si certificare), cand un DSP corespunde numai medicamentelor derivate din sange/plasma, a caror autorizatie de punere pe piata este limitata la Romania, evaluarea stiintifica si tehnica a mentionatului DSP trebuie sa fie efectuata de Agentia Nationala a Medicamentului.

1.2. Vaccinuri

Pentru vaccinurile de uz uman si prin derogare de la prevederile modulului 3 privind substanta/substantele activa/active, se aplica urmatoarele cerinte cand se utilizeaza Dosarul standard al antigenului vaccinal.

In documentatia care insoteste cererea de autorizare de punere pe piata a unui alt fel de vaccin decat vaccinul gripal uman, trebuie sa fie inclus un dosar standard al antigenului vaccinal pentru fiecare antigen de vaccin care constituie substanta activa pentru acel vaccin.

a) Principii

In prezentele norme si protocoale termenii enumerati in continuare au urmatoarele semnificatii:

- Dosarul standard al antigenului vaccinal constituie o parte de sine statatoare a cererii de autorizare de punere pe piata pentru un vaccin, care contine toate informatiile relevante de natura biologica, farmaceutica si chimica cu privire la fiecare dintre substantele active care fac parte din acest medicament. Partea de sine statatoare poate fi comuna unuia sau mai multor vaccinuri monovalente si/sau vaccinuri combinate prezentate de acelasi solicitant sau detinator al autorizatiei de punere pe piata;

- un vaccin poate contine unul sau mai multi antigeni vaccinali distincti. Exista atatea substante active cati antigeni sunt prezenti intr-un vaccin;

- un vaccin combinat contine cel putin 2 antigeni distincti de vaccin, in vederea prevenirii uneia sau mai multor boli infectioase;

- un vaccin monovalent este un vaccin care contine un singur antigen vaccinal in vederea prevenirii unei singure boli infectioase.

b) Cuprins

Dosarul standard al antigenului vaccinal trebuie sa contina urmatoarele informatii extrase din partea relevanta (substanta activa) din modulul 3 privind datele de calitate, astfel cum au fost descrise in partea I a prezentelor norme si protocoale:

Substanta activa:

1. informatii generale, incluzand conformitatea cu monografia/monografiile relevante ale Farmacopeii Europene;

2. informatii privind fabricatia substantei active: acest capitol trebuie sa acopere procesul de fabricatie, informatii cu privire la materiile de start si materiile prime, masuri specifice privind evaluarea sigurantei referitoare la agentii de transmitere ai encefalopatiei spongiforme (EST) si agentii adventitiali, facilitati si echipamente;

3. caracterizarea substantei active;

4. controlul calitatii substantei active;

5. materiale si standard de referinta;

6. recipient si sistem de inchidere pentru substanta activa;

7. stabilitatea substantei active.

c) Evaluare si certificare:

- pentru vaccinurile noi, care contin un antigen vaccinal nou, solicitantul trebuie sa depuna la Agentia Nationala a Medicamentului o cerere de autorizare de punere pe piata cu documentatie completa, incluzand toate dosarele standard ale antigenului vaccinal, corespunzatoare fiecarui antigen vaccinal individual, care este parte a noului vaccin, cand nu exista inca dosar standard pentru antigenul separat al vaccinului. O evaluare stiintifica si tehnica trebuie sa fie realizata de catre EMEA pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal. O evaluare pozitiva conduce la un certificat de conformitate cu legislatia europeana pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal, care este insotit de un raport de evaluare. Certificatul are aplicabilitate in Romania si in intreaga Comunitate Europeana;

- prevederile paragrafului 1 al prezentei litere trebuie sa se aplice pentru fiecare vaccin, care consta intr-o noua combinatie de antigeni vaccinali, indiferent de faptul ca unul sau mai multi dintre acesti antigeni vaccinali sunt parte din vaccinurile deja autorizate in Romania sau in Comunitatea Europeana;

- modificarile in continutul Dosarului standard al antigenului vaccinal pentru un vaccin autorizat in Comunitatea Europeana trebuie sa faca obiectul unei evaluari stiintifice si tehnice efectuate de EMEA, in acord cu procedura formulata in Regulamentul Comisiei nr. 1.085/2003/CE. In cazul unei evaluari pozitive, se emite un certificat de conformitate cu legislatia Comunitatii Europene pentru Dosarul standard al antigenului vaccinal. Certificatul emis are aplicabilitate in Romania si in intreaga Comunitate Europeana;

- prin derogare de la prevederile paragrafelor 1-3 ale prezentei litere (Evaluare si certificare), cand un Dosar standard al antigenului vaccinal corespunde numai unui singur vaccin care face obiectul unei autorizatii de punere pe piata care nu a fost/nu va fi emisa in acord cu o procedura a Comunitatii Europene si cu conditia ca vaccinul autorizat sa includa antigeni vaccinali care nu au fost evaluati prin procedura din Comunitate, trebuie efectuata de Agentia Nationala a Medicamentului evaluarea stiintifica si tehnica a acelui Dosar standard al antigenului vaccinal si a modificarilor lui subsecvente, cand aceasta acorda autorizatia de punere pe piata;

- ca o a doua etapa la prevederile paragrafelor 1-4 ale prezentei litere, Agentia Nationala a Medicamentului care va acorda sau a acordat autorizatia de punere pe piata trebuie sa ia in considerare certificarea, recertificarea sau variatia Dosarului standard al antigenului vaccinal al medicamentului respectiv.

2. Produse radiofarmaceutice si precursori

2.1. Produse radiofarmaceutice

Pentru scopurile prezentului punct, cererile bazate pe art. 700 alin. (5) si art. 704 din Legea nr. 95/2006 trebuie sa fie insotite de un dosar complet, in care trebuie sa fie incluse urmatoarele detalii specifice:

Modulul 3

a) In contextul unui kit radiofarmaceutic, care urmeaza sa fie marcat dupa furnizarea de catre fabricant, substanta activa este considerata a fi parte a formularii care este destinata sa transporte sau sa lege un radionuclid. Descrierea metodelor de fabricatie a kiturilor radiofarmaceutice trebuie sa includa detalii ale fabricatiei kitului si detalii ale procesarii lui finale recomandate pentru a fabrica medicamentul radioactiv. Specificatiile necesare ale radionuclidului trebuie sa fie descrise in acord, acolo unde este relevant, cu monografia generala sau cu monografiile specifice din Farmacopeea Europeana. In plus trebuie sa fie descrisi oricare dintre compusii care sunt esentiali pentru radiomarcare. Trebuie sa fie descrisa, de asemenea, structura compusului radiomarcat.

Pentru radionuclizi trebuie sa fie discutate reactiile nucleare implicate.

Intr-un generator trebuie sa fie considerate substante active atat radionuclidul-mama, cat si radionuclidul-fiica.

b) Trebuie sa fie furnizate detalii privind natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritatile probabile, purtatorul, utilizarea si activitatea specifica.

c) Materiile de start includ materiile-tinta de iradiere.

d) Trebuie sa fie prezentate consideratii privind puritatea chimica/radiochimica si relatia ei cu biodistributia.

e) Trebuie sa fie descrise puritatea radionuclidului, puritatea radiochimica si activitatea specifica.

f) Pentru generatori sunt cerute detalii privind testarea radionuclizilor-mama si radionuclizilor-fiica. Pentru eluati ai generatorului trebuie sa fie prezentate teste privind radionuclizii-mama si fiica si pentru alte componente ale sistemului generator.

g) Cerintele pentru a exprima continutul substantelor active in termenii de masa a entitatilor active trebuie sa se aplice numai pentru kituri radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi radioactivitatea trebuie sa fie exprimata in Becqureli la o anumita data si, daca este necesar, la un anumit timp cu referire la fusul orar. Trebuie sa fie indicat tipul de radiatie.

h) Pentru kituri specificatiile produsului finit trebuie sa includa teste privind performanta produsului dupa radiomarcare. Trebuie sa fie incluse controale relevante privind puritatea radiochimica si radionuclidica a compusului marcat. Orice material esential pentru radiomarcare trebuie sa fie identificat si dozat.

i) Trebuie sa fie prezentate informatii privind stabilitatea pentru generatorii de radionuclizi, pentru kiturile de radionuclizi si pentru produsii radiomarcati. Stabilitatea in timpul folosirii produselor radiofarmaceutice in flacoane multidoza trebuie sa fie sustinuta cu documente.

Modulul 4

Se considera ca toxicitatea se asociaza cu doza de radiatii. Pentru diagnostic aceasta este o consecinta a folosirii produselor radiofarmaceutice; pentru terapie aceasta este proprietatea dorita. De aceea, evaluarea sigurantei si eficacitatii produselor radiofarmaceutice trebuie sa tina cont de cerintele pentru medicamente si de aspectele legate de dozimetria radiatiei. Expunerea organului/tesutului la radiatii trebuie sa fie sustinuta cu documente. Estimarile dozei de radiatii absorbite trebuie sa fie calculate in acord cu un sistem specific, recunoscut pe plan international pentru o cale specifica de administrare.

Modulul 5

Unde este cazul, trebuie sa fie furnizate rezultatele studiilor clinice si justificate in prezentarile clinice.

2.2. Precursori radiofarmaceutici pentru radiomarcare

In cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai pentru scopuri de radiomarcare, obiectivul primar trebuie sa fie prezentarea de informatii care sa abordeze posibilele consecinte ale unei eficiente slabe de radiomarcare sau ale disocierii in vivo a conjugatului radiomarcat, adica problemelor legate de efectele produse pacientului de radionuclidul liber (nelegat). In plus, este, de asemenea, necesar sa se prezinte informatii relevante privind riscurile ocupationale, adica expunerea la radiatii a personalului spitalului si a mediului inconjurator.

In special, unde este cazul, trebuie sa fie prezentate urmatoarele informatii:

Modulul 3

Prevederile modulului 3 trebuie sa se aplice la inregistrarea precursorilor de produse radiofarmaceutice cum au fost definiti mai sus [paragrafele a) - i)], acolo unde este cazul.

Modulul 4

Referitor la toxicitatea dupa doza unica si dupa doze repetate, trebuie prezentate, daca nu se justifica altfel, rezultatele studiilor efectuate in conformitate cu prevederile privind buna practica de laborator formulate in Directiva Consiliului 87/18/CEE si in Directiva 88/320/CEE, transpuse in Romania prin Hotararea Guvernului nr. 63/2002.

Studiile de mutagenicitate pe radionuclid nu sunt considerate utile in acest caz particular.

Trebuie sa fie prezentate informatii privind toxicitatea chimica si dispunerea nuclidului relevant "rece".

Modulul 5

Informatiile clinice generate de studiile clinice care folosesc precursorul insusi nu sunt relevante in cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai scopurilor de radiomarcare.

Totusi, trebuie sa fie prezentate informatii care demonstreaza utilitatea clinica a precursorului radiofarmaceutic cand este atasat moleculelor purtatoare relevante.

3. Medicamente homeopate

Aceasta sectiune stabileste prevederile specifice privind aplicarea modulelor 3 si 4 la preparatele homeopate definite in art. 695 pct. 4 din Legea nr. 95/2006.

Modulul 3

Prevederile modulului 3 trebuie sa se aplice documentelor depuse in acord cu art. 712 din Legea nr. 95/2006 pentru inregistrarea simplificata a medicamentelor homeopate, la care face referire art. 710 alin. (2) si art. 711, precum si documentele pentru autorizarea altor medicamente homeopate la care se refera art. 713 din Legea nr. 95/2006, cu urmatoarele modificari:

a) Terminologie

Numele latin al susei homeopate descrise in dosarul de autorizare de punere pe piata trebuie sa fie in acord cu titlul latin din Farmacopeea Europeana sau, in absenta acestuia, cu titlul din Farmacopeea Romana ori dintr-o farmacopee oficiala a unui stat membru al Uniunii Europene. Unde are relevanta, trebuie sa fie prezentat/prezentate numele traditional/traditionale folosit/folosite in fiecare stat membru al Uniunii Europene.

b) Controlul materiilor de start

Informatiile si documentele privind materiile de start, adica toate materiile folosite, incluzand materiile prime si intermediare, pana la dilutia finala care trebuie incorporata in medicamentul finit, care insotesc cererea, trebuie sa fie suplimentate prin date aditionale privind susa homeopata.

Cerintele generale de calitate trebuie sa se aplice tuturor materiilor de start si materiilor prime, precum si etapelor intermediare ale procesului de fabricatie, pana la dilutia finala care trebuie incorporata in medicamentul finit. Daca este posibil, se cere o dozare daca sunt prezente componente toxice si daca nu poate sa fie controlata calitatea pe dilutia finala de incorporat din cauza gradului inalt de dilutie. Fiecare etapa a procesului de fabricatie de la materiile de start pana la dilutia finala care se incorporeaza in medicamentul finit trebuie sa fie complet descrisa.

In cazul folosirii dilutiilor, aceste etape de diluare trebuie sa fie facute in acord cu metodele de fabricatie homeopate formulate in monografia relevanta a Farmacopeii Europene sau, in absenta acesteia, in Farmacopeea Romana ori intr-o farmacopee oficiala a unui stat membru al Uniunii Europene.

c) Testele de control al produsului finit

Cerintele generale de calitate trebuie sa se aplice medicamentelor homeopate finite, orice exceptie avand nevoie sa fie justificata corespunzator de solicitant.

Trebuie sa fie efectuate identificarea si dozarea tuturor constituientilor relevanti din punct de vedere toxicologic. Daca se poate justifica faptul ca o identificare si/sau o dozare a tuturor constituentilor relevanti din punct de vedere toxicologic nu sunt posibile, de exemplu din cauza dilutiei lor in medicamentul finit, calitatea trebuie sa fie demonstrata prin validarea completa a procesului de fabricatie si diluare.

d) Testele de stabilitate

Stabilitatea medicamentului finit trebuie sa fie demonstrata. Datele de stabilitate din susele homeopate sunt in general transferabile la dilutiile/trituratiile obtinute din acestea. Daca nu este posibila nici o identificare sau dozare a substantei active, datorita gradului de diluare, trebuie luate in considerare datele de stabilitate a formei farmaceutice.

Modulul 4

Prevederile modulului 4 trebuie sa se aplice la autorizarea simplificata a medicamentelor homeopate la care face referire art. 710 alin. (2) si art. 711 din Legea nr. 95/2006, cu urmatoarele specificatii:

Orice informatii care lipsesc trebuie sa fie justificate. De exemplu, trebuie sa se justifice de ce demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranta se poate sustine, desi unele studii lipsesc.

4. Medicamente din plante

Cererile pentru medicamentele din plante trebuie sa aiba un dosar complet, in care trebuie incluse urmatoarele detalii specifice:

Modulul 3

Prevederile modulului 3, inclusiv conformitatea cu monografia/monografiile Farmacopeii Europene, trebuie sa se aplice la autorizarea medicamentelor din plante. Nivelul de cunoastere stiintifica la momentul in care se depune cererea trebuie sa fie luat in considerare.

Urmatoarele aspecte specifice medicamentelor din plante trebuie sa fie luate in considerare:

1. Substante vegetale si preparate din plante

Pentru scopurile prezentelor norme si protocoale, termenii substante vegetale si preparate din plante trebuie sa fie considerati echivalenti termenilor produse vegetale si preparate din produse vegetale, astfel cum sunt definiti de Farmacopeea Europeana.

In ceea ce priveste nomenclatura substantelor vegetale, trebuie sa fie prezentate denumirea stiintifica binomiala a plantei (gen, specie, varietate si autor) si chemotipul, unde este cazul, partile plantei, definitia substantei vegetale, alte nume (sinonimele mentionate in alte farmacopei) si codul de laborator.

In ceea ce priveste nomenclatura preparatului din plante, trebuie sa fie prezentate numele stiintific binomial al plantei (gen, specie, varietate si autor) si chemotipul, unde este cazul, partile plantei, definitia preparatului din plante, raportul substanta vegetala/preparat din plante, solventul/solventii de extractie, alte nume (sinonimele mentionate in alte farmacopei) si codul de laborator.

Pentru a sustine cu documente sectiunea structurii pentru substanta/substantele vegetala/vegetale si preparatele din plante, unde este cazul, trebuie sa fie prezentate forma fizica, descrierea constituentilor cu activitate terapeutica cunoscuta sau a markerilor (formula moleculara, masa moleculara relativa, formula structurala, inclusiv stereochimia relativa si absoluta, formula moleculara si masa moleculara relativa), precum si a altor constituenti.

Pentru a sustine cu documente sectiunea fabricantului substantei vegetale trebuie sa fie prezentate, cand este cazul, denumirea, adresa si responsabilitatea fiecarui furnizor, incluzand contractorii si fiecare loc propus sau instalatie implicata in productia/colectarea si testarea substantei vegetale.

Pentru a sustine cu documente sectiunea fabricantului preparatului din plante, trebuie sa fie prezentate, cand este cazul, numele, adresa si responsabilitatea fiecarui furnizor, incluzand contractorii si fiecare loc propus sau instalatie implicata in fabricatia si testarea preparatului din plante.

In ceea ce priveste descrierea procesului de fabricatie si controalele procesului pentru substante vegetale, trebuie sa fie prezentate informatii care sa descrie adecvat productia si colectarea plantei, incluzand sursa geografica a plantei medicinale si conditiile de cultivare, recoltare, uscare si pastrare.

In ceea ce priveste descrierea procesului de fabricatie si controalele procesului pentru preparatul din plante, trebuie sa fie prezentate informatii care sa descrie adecvat procesul de fabricatie al preparatului din plante, incluzand descrierea procesarii, solventilor si reactivilor, a etapelor de purificare si standardizare.

In ceea ce priveste dezvoltarea procesului de fabricatie, unde este cazul, trebuie sa fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltarii substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante, luandu-se in considerare calea de administrare si utilizarea propuse. Trebuie sa fie discutate rezultatele care compara compozitia fitochimica a substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul, folosite in sustinerea datelor bibliografice si substanta/ substantele vegetala/vegetale si preparatul/preparatele din plante, unde este cazul, continute ca substante active in medicamentul din plante pentru care s-a depus cererea.

In ceea ce priveste elucidarea structurii si a altor caracteristici ale substantei vegetale, trebuie sa fie prezentate informatii privind caracterizarea botanica, macroscopica, microscopica, fitochimica si, daca este necesar, activitatea biologica.

In ceea ce priveste elucidarea structurii si a altor caracteristici ale preparatului din plante, trebuie sa fie prezentate informatii privind caracterizarea fito- si fizico-chimica si, daca este necesar, activitatea biologica.

Trebuie sa fie prezentate specificatiile pentru substanta/substantele vegetala/vegetale si preparatul/ preparatele din plante, unde este cazul.

Trebuie sa fie prezentate procedurile analitice folosite pentru testarea substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul.

In ceea ce priveste validarea procedurilor analitice, trebuie sa fie prezentate (unde este cazul) informatii privind validarea analitica, incluzand date experimentale despre procedurile analitice folosite pentru testarea substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante.

In ceea ce priveste analiza seriilor, trebuie sa fie prezentate, unde este cazul, descrierea seriilor si rezultatele analizelor seriilor pentru substanta/substantele vegetala/vegetale si preparatul/preparatele din plante, incluzandu-le pe cele pentru substante din farmacopei.

Unde este cazul, trebuie sa fie prezentata justificarea specificatiilor pentru substanta/substantele vegetala/vegetale si preparatul/preparatele din plante.

Trebuie sa fie prezentate, unde este cazul, informatii privind standardele de referinta sau materialele de referinta folosite pentru testarea substantei/substantelor vegetale si preparatului/preparatelor din plante.

Cand substanta vegetala sau preparatul din plante constituie subiectul unei monografii, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate, care sa fie acordat de catre EDQM.

2. Medicamente din plante

In ceea ce priveste dezvoltarea formularii, trebuie sa fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltarii medicamentului din plante, luandu-se in considerare calea de administrare si utilizarea propuse. Trebuie sa fie discutate rezultatele care compara compozitia fitochimica a produselor folosite in sustinerea datelor bibliografice si produsul din plante, unde este cazul, pentru care s-a depus cererea.

5. Medicamente orfane

In cazul unui medicament orfan, in intelesul Regulamentului nr. 141/2000/CE*14) se pot aplica prevederile generale din partea a II-a pct. 6 (situatii exceptionale) din prezentele norme si protocoale. Solicitantul trebuie sa justifice atunci, in rezumatele nonclinice si clinice, motivele pentru care nu este posibil sa prezinte informatii complete si trebuie sa prezinte o justificare a balantei risc-beneficiu pentru medicamentul orfan respectiv.

-----

*14) JO nr. L. 18 din 22 ianuarie 2000, p. 1.

 

Cand un solicitant pentru o autorizatie de punere pe piata pentru un medicament orfan invoca prevederile art. 704 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 si partea a II-a din prezentele norme si protocoale (utilizare medicala bine stabilita), pentru folosirea sistematica si documentata a substantei implicate, se poate face referire, pe cale de exceptie, la folosirea acelei substante in acord cu prevederile prezentului punct.

 

PARTEA A IV-A

Medicamente pentru terapie avansata

 

Medicamentele pentru terapie avansata se bazeaza pe procese de fabricatie focalizate pe variate biomolecule, produse prin transfer de gene si/sau de celule, ale caror proprietati biologice au fost modificate in scopuri terapeutice avansate, ca substante active sau parte a substantelor active.

Prezentarea documentatiei pentru autorizarea de punere pe piata pentru aceste produse trebuie sa indeplineasca formatul cerintelor descrise in partea I a prezentelor norme si protocoale si trebuie sa se aplice modulele 1-5.

Pentru OMG-urile eliberate deliberat in mediu trebuie sa se acorde atentie persistentei acestora in primitor si posibilei replicari si/sau modificari a OMG-urilor atunci cand sunt eliberate in mediu. Informatiile privind riscul pentru mediu trebuie sa apara in prezentele norme si protocoale, la modulul 1.

1. Medicamente pentru terapie genica (umane sau xenogenice)

In cadrul prezentelor norme si protocoale, termenul medicament pentru terapie genica desemneaza un produs obtinut printr-un set de procese de fabricatie folosite la transferul realizat in vivo sau ex vivo al unei gene (adica o parte de acid nucleic) profilactice, de diagnostic sau terapeutice, la celule umane/animale si expresia ei subsecventa in vivo. Transferul de gene implica un sistem de expresie continut intr-un sistem de cedare, cunoscut sub numele de vector, care poate fi de origine virala sau de origine nonvirala. Vectorul poate sa fie, de asemenea, inclus intr-o celula umana sau animala.

1.1. Diversitatea medicamentelor pentru terapie genica

a) Medicamente pentru terapie genica, bazate pe celule alogenice sau xenogenice

Vectorul este gata preparat si pastrat inaintea transferului lui in celule gazda.

Celulele au fost obtinute anterior si pot fi procesate ca o banca de celule (banca de colectie sau banca stabilizata obtinuta din celule primare) cu o viabilitate limitata.

Celulele modificate genetic de catre vector reprezinta o substanta activa.

In scopul obtinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. In esenta, un asemenea medicament este destinat administrarii la un anumit numar de pacienti.

b) Medicamente pentru terapie genica, care folosesc celule umane autoloage

Substanta activa este o serie de vector gata preparat si pastrat inainte de transferul lui in celule autoloage.

In scopul obtinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare.

Aceste produse sunt preparate din celule obtinute de la un anumit pacient. Celulele sunt apoi modificate genetic folosindu-se un vector gata preparat, care contine gena corespunzatoare care a fost preparata in avans si care constituie substanta activa. Preparatul este reinjectat la pacient si este, prin definitie, destinat unui singur pacient. Intregul proces de fabricatie, de la colectarea celulelor de la pacient pana la reinjectarea pacientului, trebuie sa fie considerat ca o singura interventie.

c) Administrarea de vectori gata preparati cu insertii de material genetic (profilactic, de diagnostic sau terapeutic)

Substanta activa este o serie de vector gata preparat.

In scopul obtinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. Acest tip de medicament este destinat a fi administrat la mai multi pacienti.

Transferul materialului genetic poate fi efectuat prin injectarea directa la primitori a vectorului gata preparat.

1.2. Cerinte specifice privind modulul 3

Medicamentele pentru terapie genica includ:

- acid nucleic nud;

- acid nucleic complex sau vectori nonvirali;

- vectori virali;

- celule modificate genetic.

Ca si pentru alte medicamente, se pot identifica cele 3 elemente principale ale procesului de fabricatie, adica:

- materiile de start: materiile din care este fabricata substanta activa, cum sunt: gene de interes, plasmide de expresie, banci de celule si stocuri de virus sau de vector nonviral;

- substanta activa: vector recombinant, virus, plasmide nude sau complexe, celule producatoare de virus, celule modificate genetic in vitro;

- medicament finit: substanta activa formulata in ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicala dorita. Dependent de tipul de medicament pentru terapie genica, calea de administrare si conditiile de utilizare pot necesita un tratament ex vivo al celulelor pacientului (pct. 1.1 lit. b).

O atentie speciala trebuie acordata urmatoarelor aspecte:

a) Trebuie furnizate informatii privind caracteristicile medicamentului pentru terapie genica, incluzand expresia lui in populatia celulara-tinta. Trebuie furnizate informatii privind sursa, constructia, caracterizarea si verificarea secventei de codare a genei, incluzand integritatea si stabilitatea ei. Separat de gena terapeutica, trebuie prezentata secventa completa a altor gene, elemente de reglare si constructia principala a vectorului.

b) Trebuie furnizate informatii privind caracterizarea vectorului folosit la transferul si administrarea genei. Acestea trebuie sa includa caracterizarea lui fizico-chimica si/sau caracterizarea biologica/imunologica.

Pentru medicamentele care utilizeaza un microorganism, cum sunt bacteriile sau virusurile, pentru a facilita transferul genei (transferul genei biologice), trebuie sa fie furnizate date privind patogeneza tulpinii parentale si tropismul ei pentru tesuturi si tipuri de celule specifice, precum si dependenta interactiunii de ciclul celular.

Pentru medicamentele care utilizeaza mijloace nonbiologice pentru a facilita transferul genei, trebuie sa fie prezentate proprietatile fizico-chimice ale constituentilor, individual si in combinatie.

c) Principiile pentru stabilirea si caracterizarea bancii de celule sau a lotului de samanta trebuie sa se aplice si medicamentelor prin transfer de gene, acolo unde este relevant.

d) Trebuie furnizata sursa celulelor care gazduiesc vectorul recombinant.

Caracteristicile sursei umane, cum sunt varsta, sexul, rezultatele testarii microbiologice si virale, criteriile de excludere si tara de origine, trebuie sa fie sustinute cu documente.

Pentru celulele de origine animala trebuie furnizate informatii detaliate legate de urmatoarele subiecte:

- originea animalelor;

- cresterea si ingrijirea animalelor;

- animalele transgenice (metode de creatie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genelor de insertie);

- masurile pentru prevenirea si monitorizarea infectiilor la animalele sursa/donator;

- testarea agentilor infectiosi;

- facilitatile;

- controlul materiilor de start si al materiilor prime.

Descrierea metodologiei colectarii celulelor, incluzand locatia, tipul de tesut, procesul de operare, transport, pastrare si trasabilitate, precum si controalele efectuate in timpul procesului de colectare trebuie sa fie sustinute cu documente.

e) Evaluarea sigurantei virale, precum si a trasabilitatii produselor de la donator la medicamentul finit sunt o parte esentiala a documentatiei care trebuie sa fie depusa. De exemplu, prezenta unui virus apt de replicare in stocurile de vectori virali competenti inapti de replicare trebuie sa fie exclusa.

2. Medicamente pentru terapie celulara somatica (umane sau xenogenice)

In cadrul prezentelor norme si protocoale, prin termenul medicamente pentru terapie celulara somatica se intelege folosirea la om a celulelor vii somatice autoloage (provenind de la pacientul insusi), alogenice (provenind de la alta fiinta umana) sau xenogenice (provenind de la animale), ale caror caracteristici biologice au fost modificate substantial ca un rezultat al manipularii lor pentru obtinerea unui efect terapeutic, de diagnostic sau de preventie prin mijloace metabolice, farmacologice si imunologice. Aceasta manipulare include expansiunea sau activarea ex vivo a populatiilor celulare autoloage (de exemplu, imunoterapia adoptiva), folosirea de celule alogenice sau xenogenice asociate cu dispozitive medicale folosite ex vivo sau in vivo (de exemplu, microcapsule, schele de matrici intrinseci, biodegradabile sau nu).

Cerinte specifice pentru medicamentele pentru terapie celulara privitor la modulul 3

Medicamentele pentru terapie celulara somatica includ:

- celule manipulate pentru modificarea proprietatilor lor imunologice, metabolice sau a altor proprietati functionale ale aspectelor calitative sau cantitative;

- celule sortate, selectate si manipulate si care sufera ulterior un proces de fabricatie pentru obtinerea medicamentului finit;

- celule manipulate si combinate cu componente noncelulare (de exemplu, matrici biologice sau inerte ori dispozitive medicale) si care exercita principiul actiunii careia ii este destinat in medicamentul finit;

- derivatii celulari autologi, exprimati in vitro in conditii de cultura specifice;

- celulele modificate genetic sau manipulate astfel pentru a exprima proprietatile functionale omoloage sau nonomoloage, neexprimate anterior.

Intregul proces de fabricatie de la colectarea celulelor de la pacient (situatia celulelor autoloage) pana la reinjectarea la pacient trebuie sa fie considerat ca o singura interventie.

Ca si la alte medicamente, sunt identificate cele 3 elemente ale procesului de fabricatie:

- materii de start: materiile din care este fabricata substanta activa, adica organe, tesuturi, secretii sau celule;

- substante active: celule manipulate, lizate celulare, celule proliferante si celule folosite in conjunctie cu matrici inerte si cu dispozitive medicale;

- medicamente finite: substanta activa formulata in ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicala pentru care este destinata.

a) Informatii generale privind substanta/substantele active

Substantele active din medicamentele pentru terapie celulara constau in celule care, ca o consecinta a procesarii in vitro, prezinta proprietati profilactice, de diagnostic sau terapeutice diferite de cele fiziologice sau biologice originale.

Prezenta sectiune trebuie sa descrie tipul de celule si cultura implicata. fiesuturile, organele sau secretiile biologice din care sunt derivate celulele, precum si natura autologa, alogenica sau xenogenica a donatorului si originea lui geografica trebuie sa fie prezentate cu documente. Trebuie sa fie prezentate detaliat colectia de celule, prelevarea si pastrarea inainte de procesarea ulterioara. Pentru celulele alogenice trebuie sa se acorde o atentie speciala chiar de la prima etapa a procesului, care acopera selectia donatorilor. Trebuie sa fie prezentate tipul de manipulare efectuat si functia fiziologica a celulelor care sunt folosite ca substanta activa.

b) Informatii referitoare la materiile de start ale substantei/substantelor active.

1. Celule somatice umane

Medicamentele pentru terapie celulara somatica umana sunt facute dintr-un numar definit de celule viabile, care sunt derivate dintr-un proces de fabricatie care porneste fie de la nivelul organelor sau tesuturilor prelevate de la o fiinta umana, fie de la nivelul unui sistem banca de celule bine definit, in care fondul de celule se bazeaza pe linii celulare continue. In cadrul acestui capitol, prin substanta activa se intelege fondul de samanta al celulelor umane, iar prin medicament finit se intelege fondul de samanta al celulelor umane formulate pentru utilizarea medicala pentru care este destinat.

Materiile de start pentru fiecare etapa a procesului de fabricatie trebuie sa fie sustinute in totalitate de documente, incluzand aspectele de siguranta virala.

(1) Organe, tesuturi, lichide biologice si celule de origine umana

Caracteristicile sursei umane, cum ar fi varsta, sexul, starea microbiologica, criteriile de excludere si tara de origine trebuie sa fie sustinute de documente.

Descrierea prelevarii, incluzand locul, tipul, procesul de operare, constituirea amestecului, transportul, pastrarea si trasabilitatea, precum si controalele efectuate privind prelevarea trebuie sa fie sustinute de documente.

(2) Sisteme de banci de celule

Cerintele relevante descrise in partea I trebuie sa se aplice pentru prepararea si controlul calitatii sistemelor banci de celule. In esenta, acesta poate fi cazul celulelor alogenice sau xenogenice.

(3) Materiale auxiliare sau dispozitive medicale auxiliare

Trebuie prezentate informatii privind folosirea oricaror materii prime (de exemplu, citokine, factori de crestere, medii de cultura) sau a unor produse si dispozitive medicale auxiliare, de exemplu, dispozitive de sortare celulara, polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile in termeni de biocompatibilitate, functionalitate, precum si riscul de agenti infectiosi.

2. Celule somatice animale (xenogenice)

Trebuie sa fie furnizate informatii detaliate, legate de urmatoarele elemente:

- originea animalelor;

- cresterea si ingrijirea animalelor;

- animale modificate genetic (metode de creatie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);

- masuri pentru prevenirea si monitorizarea infectiilor de la animalele sursa/donatoare;

- testarea pentru agenti infectiosi incluzand microorganisme transmise vertical (inclusiv retrovirusii endogeni);

- instalatii;

- sisteme banci de celule;

- controlul materiilor de start si al materiilor prime.

a) Informatii privind procesul de fabricatie a substantei/substantelor active si a produsului finit

Diferitele etape ale procesului de fabricatie, cum ar fi disocierea organului/tesutului, selectia populatiei de celule de interes, cultura celulara in vitro, transformarea celulara fie prin agenti fizico-chimici, fie prin transfer de gene trebuie sa fie sustinute prin documente.

b) Caracterizarea substantei/substantelor active

Trebuie sa fie prezentate toate informatiile relevante privind caracterizarea populatiei de celule de interes in termenii identitatii (speciile de origine, profil citogenetic, analiza morfologica), puritatea (agenti microbieni adventitiali si agenti de contaminare celulari), potenta (activitatea biologica definita) si conformitatea (teste de cariologie si tumorigenicitate) pentru medicamentele carora le sunt destinate.

c) Dezvoltarea farmaceutica a medicamentului finit

Separat de metoda specifica de administrare folosita (perfuzie intravenoasa, injectie locala, chirurgie de transplant), trebuie, de asemenea, furnizate informatii privind folosirea dispozitivelor medicale auxiliare posibile (polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile) in termeni de biocompatibilitate si durabilitate.

d) Trasabilitate

Trebuie sa fie furnizata o schema detaliata a fluxului, care sa asigure trasabilitatea produselor de la donator la medicamentul finit.

3. Cerinte specifice pentru medicamente pentru terapie genica si terapie celulara somatica (umane sau xenogenice) privind modulele 4 si 5

3.1. Modulul 4

In cazul medicamentelor pentru terapie celulara somatica si genica, este recunoscut ca cerintele conventionale formulate in modulul 4 pentru testarea nonclinica a medicamentelor pot sa nu fie totdeauna corespunzatoare datorita proprietatilor biologice si structurale unice si diverse ale produselor in discutie, incluzand un grad inalt de specificitate a speciilor, a subiectului, a barierelor imunologice si diferentelor in raspunsurile pleiotropice.

Ratiunile care spijina dezvoltarea nonclinica si criteriile folosite pentru alegerea speciilor si modelelor relevante trebuie sa fie cuprinse corespunzator in textul din modulul 2.

Poate fi necesar sa se identifice sau sa se dezvolte noi modele animale in scopul de a ajuta la extrapolarea descoperirilor specifice privind criteriile indicative ale functionalitatii si toxicitatii la activitatea in vivo a produselor la fiintele umane. Trebuie sa fie prezentata justificarea stiintifica a utilizarii acestor modele animale ale bolii in vederea sustinerii sigurantei si a dovedirii conceptului de eficacitate.

3.2. Modulul 5

Eficacitatea medicamentelor pentru terapie avansata trebuie sa fie demonstrata astfel cum este descris in modulul 5. Pentru unele produse si pentru unele indicatii terapeutice, totusi, s-ar putea sa nu fie posibila realizarea studiilor clinice conventionale. Orice deviere de la ghidurile existente trebuie justificata in modulul 2.

Dezvoltarea clinica va avea cateva caracteristici speciale datorita naturii complexe si labile a substantelor active. Aceasta necesita considerente suplimentare datorita problemelor legate de viabilitatea, proliferarea, migrarea si diferentierea celulelor (terapie celulara somatica), din cauza circumstantelor clinice speciale in care sunt utilizate produsele sau din cauza modului special de actiune prin expresia genelor (terapie genica somatica).

Cererea de autorizare de punere pe piata a medicamentelor pentru terapie avansata trebuie sa abordeze riscurile speciale asociate unor astfel de produse, care apar din contaminarea potentiala cu agenti infectiosi. Un accent special trebuie pus atat in etapele initiale ale dezvoltarii, pe de o parte, incluzand alegerea donatorilor in cazul medicamentelor pentru terapie celulara, cat si pe interventia terapeutica in ansamblul ei, incluzand manuirea corecta si administrarea produsului, pe de alta parte.

In plus, modulul 5 al cererii trebuie sa contina, unde este relevant, date privind masurile de supraveghere si control al functiilor si dezvoltarii celulelor vii la primitor, de prevenire a transmiterii agentilor infectiosi la primitor si de minimizare a oricaror riscuri potentiale pentru sanatatea publica.

3.2.1. Studii de farmacologie umana si de eficacitate

Studiile de farmacologie umana trebuie sa furnizeze informatii despre modul de actiune asteptat, eficacitatea asteptata, bazata pe criterii de evaluare justificate, biodistributie, doza adecvata, schema si metodele de administrare sau modalitatea de utilizare dorita pentru studiile de eficacitate.

Studiile farmacocinetice conventionale pot sa nu fie relevante pentru unele medicamente pentru terapie avansata. Uneori studiile pe voluntari sanatosi nu sunt fezabile si stabilirea dozei si cineticii va fi dificil de determinat prin studii clinice. Este necesar, totusi, sa se studieze distributia si comportarea in vivo ale produsului, incluzand proliferarea si functia pe termen lung a celulei, precum si marimea, distributia produsului genic si durata expresiei genice dorite. Trebuie sa fie folosite teste corespunzatoare si, daca este necesar, dezvoltate pentru urmarirea produsului celular sau a celulei care exprima gena dorita in organismul uman si pentru monitorizarea functiei celulelor care au fost administrate sau transfectate.

Evaluarea eficacitatii si sigurantei unui medicament pentru terapie avansata trebuie sa includa descrierea si evaluarea atenta a procedurii terapeutice in ansamblul ei, incluzand caile speciale de administrare (cum ar fi transfectia celulelor ex vivo, manipularea in vitro sau folosirea tehnicilor interventionale) si testarea posibilelor regimuri asociate (incluzand tratament imunosupresiv, antiviral, citotoxic).

Intreaga procedura trebuie sa fie testata in studii clinice si descrisa in informatiile despre produs.

3.2.2. Siguranta

Trebuie sa fie luate in considerare problemele de siguranta care apar din raspunsul imun la medicamente sau la proteine exprimate, din rejectia imuna, din imunosupresie si din defectarea dispozitivelor de imunoizolare.

Anumite medicamente pentru terapie genica avansata si pentru terapie celulara somatica (de exemplu, produse de terapie celulara xenogenica si anumite produse de transfer genic) pot contine particule apte de replicare si/sau agenti infectiosi. Poate fi necesar ca pacientul sa fie monitorizat pentru dezvoltarea unor posibile infectii si/sau sechele patologice in timpul fazelor de pre si/sau postautorizare; poate fi necesar ca aceasta supraveghere sa fie extinsa la persoanele care sunt in contact strans cu pacientul, incluzand personalul de ingrijire a sanatatii.

Riscul de contaminare cu potentiali agenti transmisibili nu poate fi eliminat in totalitate la utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulara somatica si a anumitor medicamente de transfer genic. Riscul poate fi minimizat, totusi, prin masuri corespunzatoare care au fost descrise in modulul 3.

Masurile incluse in procesul de fabricatie trebuie sa fie completate cu metode de testare, procese de control al calitatii si prin metode de supraveghere adecvate care trebuie sa fie descrise in modulul 5.

Utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulara somatica avansata poate fi limitata, temporar sau permanent, la sedii care au expertiza probata prin documente si facilitati pentru asigurarea unei urmariri specifice a sigurantei pacientilor. O abordare similara poate fi relevanta pentru anumite medicamente pentru terapie genica, care sunt asociate cu un risc potential de agenti infectiosi apti de replicare.

Unde este relevant, trebuie, de asemenea, luate in considerare si abordate la depunere aspectele de monitorizare pe termen indelungat pentru dezvoltarea complicatiilor tardive.

Atunci cand este cazul, solicitantul trebuie sa depuna un plan detaliat de management al riscului, care sa acopere datele clinice si de laborator ale pacientului, datele epidemiologice care apar si, daca este relevant, datele de arhiva ale mostrelor de tesut de la donator si de la primitor. Un astfel de sistem este necesar pentru a asigura trasabilitatea medicamentului si raspunsul rapid la caracterul suspect al reactiilor adverse.

4. Declaratie specifica privind medicamentele pentru xenotransplant

Pentru scopurile prezentelor norme si protocoale, xenotransplant are intelesul oricarei proceduri care implica transplantarea, implantarea sau perfuzia intr-un primitor uman a oricaror tesuturi vii ori organe recuperate de la animale sau lichide biologice umane, celule, tesuturi ori organe care au suferit un contact ex vivo cu celule, tesuturi sau cu organe animale nonumane vii.

O atentie specifica trebuie acordata materiilor de start.

In aceasta privinta, trebuie sa fie furnizate informatii detaliate legate de urmatoarele elemente, in acord cu ghidurile specifice:

- originea animalelor;

- cresterea si ingrijirea animalelor;

- animalele modificate genetic (metode de creatie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);

- masurile pentru prevenirea si monitorizarea infectiilor la animalele sursa/donator;

- testarea agentilor infectiosi;

- instalatiile;

- controlul materiilor de start si al materiilor prime;

- trasabilitatea.

 

------------